孕期安全用药

       妊娠期用药是每个妇产科医生在工作中常常遇到的问题，使用药物应该充分考虑该药物在妊娠期间的敏感性和药代动力学对胎儿的影响。

       一般来讲，妊娠期母体的血浆白蛋白会因为血容量的扩大而降低，从而导致结合药物的游离浓度增大，其通过胎盘进入胎儿的游离浓度增大，加之胎儿血浆蛋白含量低，故胎儿血中游离的药物浓度约为成人的 1.2~2.4 倍。

       胎儿暴露于药物时，胎儿所处的发育阶段是十分重要的。

       受精后两周内药物对胚胎的影响是「全」或「无」的。「全」是表示胚胎受损严重而死亡，最终流产；「无」是指无影响或影响很小，胚胎继续发育，不出现异常。

       受精后 3~8 周，即停经后的 5 ～ 10 周，该时期是致畸的高度敏感期。但是并非接受致畸因素的胚胎均出现畸形，与胚胎的遗传素质对药物的敏感性有关。

       受精后 9 周～足月，神经系统，生殖器官和牙齿仍在继续分化，此时药物的不良反应主要为毒性作用，应特别注意药物对神经系统的影响。

       1979年美国 FAD 根据药物对人体所具有的不同危险性将药物分为 5 类：

       A 级：最安全，在有对照组的早期妊娠的妇女中未显示对胎儿有危险（并在中、晚期妊娠中也没有危险的证据），对胎儿伤害的可能性极小。

       B 级：在动物繁殖实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物繁殖实验显示有副反应，但在早期妇女的对照组中并不能肯定其副反应（并在中、晚期妊娠并无危险的证据）。

       C 级：尚无很好的动物实验及人类的实验研究；或已发现对动物有不良反应，但在人类尚无资料说明问题。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊的情况下给予。

       D 级：已证明对胎儿有危险，但对孕妇利大于弊又必须使用的。

       X 级：已证实对胎儿有严重危险，禁止妊娠期使用的。

       某些药物有两个不同的危险度等级，一个是常用剂量的等级，另一个是超长剂量的等级。

       A 级药物极少，妊娠期推荐使用 A、B 级，慎用 C 级，不用或尽量避免使用 D 级，禁用 X 级。

妊娠期用药的总体原则

       1. 孕期非必需的药物尽量少用，尤其在孕 3 个月以前；

       2. 若必须用药时，应有明确指证，且尽可能使用妊娠期间推荐使用的药物；

       3. 在保证疗效的前提下采用单药品、低剂量、短疗程治疗；

       4. 用药时，在多种药物可供选择的情况下，用疗效稳定、上市使用时间更为长久的药物，以增加用药的安全性。

常见妊娠期禁用药物：

       1、异维 A 酸：高度致畸，可引起中枢神经系统畸形，心脏，胸腺，眼等器官畸形；

       2、米索前列醇：可引起先天畸形，第六脑神经麻痹，流产等；

       3、甲氨蝶呤：在妊娠早期用药引起流产率高，尚可导致颅面部或骨骼缺陷；

       4、华法林：可引起华法林胚胎病，导致胎儿宫内发育受限，鼻骨发育不良，椎骨异常；

       5、麦角胺：可引起先天畸形，子宫收缩；

       6、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：可导致胎儿颅骨发育不良，肾功能衰竭，羊水过少甚至胎儿死亡；

       7、硝普钠：可引起胎儿氰化物中毒危险；

       8、喹诺酮：可引起儿童关节病；

       9、四环素类：在骨骼和牙齿发育过程中与钙紧密整合；在妊娠 20 周后引起骨骼和牙齿颜色的改变；

       10、抗癫痫药：所有长期应用的抗癫痫药物（AED）可引起相似的畸形（口面部裂，先天性心脏病，开放性神经管畸形等）；

       11、链霉素、卡那霉素：可引起神经性耳聋；

       12、酮康唑（全身用药）：目前全身治疗可影响男性胎儿的生殖器发育；

       13、胺碘酮：母亲长期应用胺碘酮有引起新生儿甲状腺功能障碍或甲状腺肿的潜在危险，这种危险与母亲的用药剂量和用药时间有关；

       14、其他：环磷酰胺、他莫昔芬、放射性碘、雄激素等。

妊娠期常见疾病用药：

       1. 妊娠期使用抗生素

       首选推荐药物：

       （1）青霉素类（如哌拉西林、阿莫西林、氨苄西林、甲氧西林、青霉素 G 和青霉素 V）； 

       （2）头孢菌素类（妊娠期广泛应用）；

       （3）克林霉素；

       （4）大环内脂类（红霉素、阿奇霉素等）。

       妊娠期尽量不要用的抗生素：

       （1）卡那霉素、链霉素：可引起先天性耳聋；

       （2）喹诺酮类抗生素（如环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星等）: 所有喹诺酮类药物对骨骼、软组织和软骨均有较高亲和力，通常在妊娠期禁用；

       （3）四环素类：在骨骼和牙齿发育过程中与钙紧密整合；在妊娠 20 周后引起骨骼和牙齿颜色的改变。

       2. 妊娠期抗高血压药物的使用

       妊娠期降压药物的选择原则是在降低血压的同时，尽可能少的影响子宫胎盘灌注并避免对胎儿、新生儿产生不良影响。

       常用药物：

       拉贝洛尔：为 α 及 β 肾上腺素受体阻滞剂，发挥作用时外周阻力下降，心排血量一般不降，心率减慢，心肌收缩力下降，血压降低，肾血流量增加而胎盘血流量不减少，并可对抗血小板凝集，促进胎肺成熟。

       甲基多巴：该药物能透过胎盘屏障，目前尚未发现胎儿毒性，孕期可以应用。其可导致产后抑郁，分娩后应该用其他降压药物，该药起效较慢，需要迅速降压时不宜选用。

       硝苯地平：啮齿类动物实验有致畸可能，但在人类中无相关报道，故早孕期慎用，妊娠中晚期常用，但长期用药有减少子宫血流，引起胎儿缺氧的可能性。其副作用为心悸、头疼，与硫酸镁有协同作用。

       其他：尼莫地平（具有选择性扩张脑血管的作用）；尼卡地平；酚妥拉明；硝酸甘油（主要用于合并心力衰竭和急性冠脉综合征时高血压急症的降压治疗）；硝普钠（该药的代谢产物为氰化物，对胎儿有毒性作用，仅适用于其他降压药物无效的高血压危象孕妇）。

       3. 妊娠期消化系统疾病用药

       妊娠期止泻药：

       蒙脱石散：该药不进入血液循环，对妊娠期孕妇服用安全，但过量服用易导致便秘。

       盐酸洛哌丁胺：B 类，需注意，虽盐酸洛哌丁胺无致畸作用和胚胎毒性，但孕妇（尤其是妊娠早期）使用时仍应权衡治疗作用和可能潜在的危险，因为有一些证据表明该药在妊娠早期使用可能与先天畸形有关系，故妊娠早期建议避免使用该药。

       慎用药物：

       （1）奥美拉唑：C 类，动物实验未发现本药有致畸性，但高剂量时胚胎、婴儿死亡率和流产呈剂量依赖性增加，有应用本药孕妇出现婴儿先天性异常的报道，故孕妇禁用；

       （2）枸橼酸铋雷尼替丁：C 类，动物实验未发现有致畸性，但缺乏人类用药研究，不建议孕妇使用；

       （3）胶体果胶铋：C 类，孕妇禁用；

       （4）（吗丁啉）多潘立酮：C 类，建议避免使用；

       （5）莫沙必利：孕妇用药安全性尚未确定，建议避免使用；

       （6）硫酸阿托品：C 类，孕妇静脉注射本药时可引起胎儿心动过速，孕妇使用时应权衡利弊；

       （7）奥沙拉泰：C 类，孕妇慎用；

       4. 妊娠期糖尿病治疗

       首选方式：生活方式的干预（饮食干预及运动疗法）

       首选药物治疗：胰岛素（对于生活方式干预后血糖未达标的首选）。

       普遍认为妊娠期不宜应用口服降糖药，磺酰类可导致严重的新生儿低血糖。

       5. 妊娠期甲亢用药

       首选用药：妊娠早期优先选择丙硫氧嘧啶（PTU）；妊娠中晚期优先选择甲巯咪唑（MMI）。初始用量 PTU 400 mg/d，病情减轻或稳定后（一般 4~6 周）应逐渐减量至初始剂量的 25%，不可骤然停药。

       6. 妊娠期滴虫性阴道炎：甲硝唑为首选用药（B 类），哺乳期如需全身用药则建议用药 24 h 内暂停哺乳。

       7. 念珠菌性阴道炎：首选用药为制霉菌素及克霉唑，不用全身治疗，仅用局部治疗。

       8. 支原体、衣原体感染：治疗过程中要对培养的支原体、衣原体进行药敏测定，根据药敏结果用药最为可靠。

       推荐用药：红霉素。

       9. 妊娠期使用止疼剂

       首选推荐药物：对乙酰氨基酚（广泛应用）、对乙酰氨基酚—可待因（广泛用于急镇痛）、对乙酰氨基酚—氢可酮、哌替啶、吗啡，可待因，氢可酮；

       当首选药物禁忌时可选用：芬太尼、布洛芬、吲哚美辛（布洛芬和吲哚美辛在妊娠 32 周前短期使用没有危害）。

       10. 妊娠期止吐剂的应用：首选推荐：维生素 B6、甲氧氯普胺（胃复安）。

       11. 妊娠期使用抗哮喘药

       首选推荐药物：氨茶碱、（舒喘灵）沙丁胺醇（妊娠期广泛使用）、沙美特罗、博利康尼、倍氯米松二丙酸酯、泼尼松（仅有 5%~10% 通过胎盘）、色甘酸钠（广泛使用）。

       12. 妊娠期抗凝剂的选择

       首选推荐用药：低分子量肝素。

       禁用药物：华法林。