长期咳咳咳，这些原因在背后“搞鬼”（上）

咳嗽是一种常见症状，与上呼吸道感染（URTIs）相关。在一些患者中，持续性咳嗽可导致所谓的病毒感染后或感染后咳嗽综合征，持续时间为3至8周（亚急性咳嗽），胸片正常。某些患者，咳嗽持续时间更长，定义为慢性咳嗽（大于8周）。深圳市龙岗中心医院呼吸科孙俊生

正常咳嗽是预防误吸的重要保护性反射，咳嗽高敏性被视为构成了各种类型的病理性咳嗽。这在URTI中已被证实。

咳嗽可引起多种并发症，影响心血管、胃肠道和呼吸系统，对心理、神经和肌肉骨骼有深远影响。

有三种测量方法用于研究咳嗽：咳嗽激发、咳嗽计算和主观研究终点（如视觉模拟评分法或生活质量）。

URTI和咳嗽的研究面临很多问题。咳嗽的机制：炎症介质

引起咳嗽的炎症介质

缓激肽

速激肽

NKA,NKB,SP

降钙素基因相关肽

白三烯

嗜酸性粒细胞

毒蕈碱受体

M1-3见于呼吸系统

缓激肽

促炎症反应介质缓激肽已被视为一类有效的TRPA1(是一种瞬间受体电位离子通道,激活后引起钙离子通透入细胞内) 和 TRPV1(瞬态电压感受器阳离子通道，子类V，成员1,配体门控非选择性阳离子通道，可以被各种外因性及内因性的物理及化学刺激所激发)咳嗽调节器。在炎症性气道疾病患者的BAL（肺泡灌洗液）液体中可发现缓激肽水平升高。

缓激肽也被视为可介导影响15%患者的ACE抑制剂性（血管紧张素转换酶抑制剂，降压药的一种）咳嗽。缓激肽参与多种生理过程， 其中包括诱导支气管平滑肌收缩。 缓激肽的蓄积可能通过以下途径引起咳嗽。 ①直接作用于咳嗽反射的传入神经， 通过轴突反射机制使 C 纤维末梢兴奋、释放速激肽而引起咳嗽。 ②可能间接刺激磷脂酶A 2， 激活花生四烯酸通路， 使前列腺素类化合物合成增加，前列腺素 E 2 可以刺激肺部的无髓鞘感觉 C 纤维诱发咳嗽。

动物研究显示，缓激肽和PGE2（前开腺素E2)可促进气道对咳嗽刺激的敏感性，当同时使用TRPV1 和 TRPA1拮抗剂时，可有效消除。

速激肽

速激肽族(Tachykinin)属于神经肽的一种，主要有P物质(SP)、神经肽A、神经肽B、神经肽K、神经肽Y，其来源于前速激肽A和B。合成的TK可以单独与经典递质或神经肽共同存储在囊泡内，在特定的刺激或神经冲动的刺激下可被释放，其释放形式呈钙依赖性。是炎症性神经肽，均可诱导气道高反应、支气管反应，和增加血管通透性。它们可以产生大量的粘液分泌，以及来自于免疫细胞的炎症介质分泌。目前显示，有ACE抑制剂产生的速激肽代谢性抑制作用是ACE抑制剂性咳嗽的一种替代性机制。在HRV(轮状病毒）感染时，神经元释放的速激肽作用于TRPV1的激活。不幸的是，此激活机制目前尚不清楚。

P物质

释放：速激肽呈钙依赖性释放。 乙酰胆碱和去甲肾上腺素能引起SP释放。 阿片类物质和肾上腺素能A2受体激动剂，神经肽Y都能抑制SP的释放。

失活： 酶解失活是主要的失活方式。中枢神经系统：内肽酶EP-24.11 外周组织：血管紧张素转换酶（ACE)

虽然很少，但已发现，慢性咳嗽患者的鼻腔上皮与血浆中的P物质上调。由速激肽NK-1受体介导的P物质疗效被之前的炎症大大增强。另外，过量时，认为可降低疼痛感知对有害刺激的阈值。在豚鼠中，P物质在咳嗽中的作用被广泛研究。P物质导致支气管收缩，以及高度可变的咳嗽。

同样，健康个体吸入P物质不会引起咳嗽。但是，在相同浓度下，P物质可引起普通感冒患者咳嗽，说明由病毒诱导的高敏状态。

此外，P物质的微血管渗漏被视为可加速适应受体（RARs）的活化，而RARs可能会增加普通感冒的刺激性影响。

降钙素基因相关肽

关于降钙素基因相关肽（CGRP）作用的证据是混杂的。TRP通道（TRPV1）激活可诱导和控制碳C纤维末端的释放。CGRP对P物质诱发的支气管收缩有抑制作用，并且当其缺乏时，可引起气道高反应。但是，在许多与疼痛相关的疾病中可见CGRP增加，包括偏头痛和各种炎症疾病。慢性咳嗽患者已被证实神经CGRP水平增加与对辣椒素敏感性增加相关。这些效似乎是通过细胞因子、IL-1β 和 TNF-α介导的。

与P物质不同，CGRP并不直接诱导粘液分泌，但可能通过血管舒张间接而间接增强。

白三烯

白三烯是趋化性、支气管收缩和血管渗透性的潜在炎症介质，主要由白细胞产生，也可被其它炎症免疫细胞产生。关于白三烯在HRV感染中的作用的数据较少。在咳嗽相关的嗜酸性粒细胞性炎症中，白三烯受体阻滞剂已被证明是有效的。但是，近期一项研究显示，孟鲁司特（强有力的白三烯C4、D4受体抑制剂）对普通感冒性咳嗽无效。

嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞是过敏性疾病的重要介质，但其在病毒感染中的作用还不清楚。嗜酸性粒细胞如果被激活，在病毒感染时将释放大量分子，包括生长因子、细胞因子、白三烯、主要碱性蛋白（MBP）。MBP受体可以与突触前M2受体结合，也可以改变突触前M2受体功能，并增加速激肽的释放。MBP是有毒的，并且与周围神经重塑有密切关系。

毒蕈碱受体

毒蕈碱受体是气道疾病，如哮喘和慢阻肺的主要特征。5种毒蕈碱受体（M1-5）中，仅M1-3见于呼吸系统中。气道中M2受体的最重要作用是释放的乙酰胆碱的突触前抑制作用以限制支气管收缩程度。

呼吸道病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒，已被证明可引起M2受体的消耗和失调，因此增加了胆碱能的活性。

因此，病毒感染诱导的支气管收缩，气道高反应性和粘液分泌引起的咳嗽可能是间接通过介导M2受体引起的。

但是，Lowry等发现，抗胆碱能支气管扩张剂对URTI咳嗽无效。强效外用皮质类固醇激素，丙酸氟替卡松对显著降低病毒性URTI症状方面也无效，当然，却显著增加上气道细菌定植。

以上所讨论的许多炎性介质不直接引起咳嗽，而是通过其他肺纤维协同工作促进咳嗽。