Gravers眼病的治疗现状

Gravers眼病（GO），又叫自身免疫性甲状腺相关性眼病、浸润性突眼、恶性突眼、内分泌性突眼。约5%-10%的Gravers病患者合并GO。美国甲状腺协会对Gravers病眼部病变的诊断与分级标准如下：0级：无症状和体征；1级：无症状仅有体征（仅限于上视时前额皮肤不能皱起，少瞬目，眼裂增宽，辐凑不良）；2级：软组织受累的相关症状和体征（怕光、流泪、异物感、球后不适）；3级：突眼度>18mm；4级：眼外肌受累；5级：角膜受累；6级：视神经受累。其中0-1级属于良性突眼，2-6级诊断浸润性突眼，即GO。

GO是与自身免疫性甲状腺疾病密切关联的器官特异性的自身免疫性疾病，男性多于女性。以眼外肌水肿和眼眶结缔组织、脂肪组织增生为主。GO发病与多种因素相关，占主导地位的因素是自身免疫，体液免疫与细胞免疫共同参与了GO的发生和发展。

由于GO的病因及发病机制尚未完全明了，故目前暂无特异性的治疗方法，这就造成了现阶段GO治疗手段的多样化及治疗方案的不统一性。关于GO治疗，多学科介入的重要性日趋被医学界所重视。
GO治疗的目的是消除软组织受累的相关症状和体征，减轻眼球突出度，最大限度地恢复眼肌的协调功能，同时如果存在甲状腺功能异常应积极纠正。

Bartalena根据GO的活动性不同，将GO的自然病程分为初始阶段、进展恶化阶段、部分缓解阶段和稳定阶段。有炎症反应的活动期对治疗反应良好。

关于GO活动性的预测指标（以下代表GO处于活动期）：（1）CAS评分≥4；（CAS评分标准：眼球或眼球后疼痛有压迫感；上下或左右凝视时眼痛；眼睑充血；结膜充血，至少涉及1/4面积；眼睑水肿；结膜水肿；眼阜水肿；3个月内眼球突出度增加≥2mm；3个月内眼球在任意方向上的活动下降≥5度；3个月内用Snellen表测视力，视力下降≥1行。以上每一项代表1分，≥4分为活动性眼病）；（2）血或尿中的葡糖胺聚糖（GAG）水平上升；（3）A型超声测量眼肌反射率≤40%；（4）核磁共振中T2弛豫时间延长；（5）球后组织对铟标记的奥曲肽的高摄取率。

处于活动期的GO我们应进行积极的治疗。根据GO严重程度不同给予不同的治疗方案。关于GO严重程度的评判，目前被多数学者采纳的是Luigi的GO严重程度评分表：轻度（突眼度19-20mm，间断出现复视，无视力改变）、中度（突眼度21-23mm，凝视时出现复视，视力下降20%-50%）、重度（突眼度>23mm，持续存在复视，视力下降>50%）。

对于轻度的GO可给予局部对症治疗，如，为减轻眼眶周围水肿可高枕卧位，为减轻外界不良因素对角膜的刺激可戴墨镜，眼睑闭合不全可外用眼膏或戴眼罩等。

对中重度GO应采取积极的综合治疗措施：

1药物治疗
1．1糖皮质激素
糖皮质激素是目前GO治疗的主要方法，用于GO的作用机制是糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用。由于给药途径不同、给药模式不同，所收到的临床效果也有所差异。

1.1.1口服糖皮质激素始于1958年，用于治疗活动性GO近50年。Brauer主张口服强的松起始用量在60-100mg/d，待症状减轻（约7-14天）后逐渐减量至最小维持量数月。能有效改善软组织相关症状及视神经功能，有利于视力的恢复，但对眼外肌功能障碍及眼球突出度的改善不明显。有些临床的给药模式是隔日口服强的松，同样可收到相似疗效，且副作用相对小。

1.1.2静脉应用糖皮质激素治疗GO始于20世纪80年代。目前给药模式有多种，甲基强的松龙的起始量大多在500-1000mg/d，但连续给药时间和间歇时间长短不同，以下方案供参考：

方案一：在Marcocci的研究中给予甲强龙15mg/kg.d静脉，第1天及第3天给药，每2周循环一次，共4个循环，剂量减半后，同样方法再4个循环。这样患者耐受好副作用相对少，且可收到良好的临床效果，尤其是对存在视神经病变者。
方案二：甲强龙500-1000mg/d，每周连3天，共4周。
方案三：甲强龙1000mg/d，连续3-5天。
方案二、三静脉甲强龙结束后，续以强的松40-60mg/d维持并逐渐减至最小维持量，一般总疗程在6个月以内。

1.1.3局部球后糖皮质激素注射，往往应用长效糖皮质激素曲安奈德球后注射，该药效力是可的松的20-30倍，其局部作用时间可维持2-3周，故只需每2-3周注射一次即可，患者的耐受性较好。Ebner的方法是给予球后注射40mg/ml的曲安奈德20mg，随访6个月结果看到患者的复视减轻，增粗的眼外肌变细，并没有发现全身的不良反应。总结多项研究结果，球后糖皮质激素注射的总疗效逊色于糖皮质激素的口服和静脉。

关于糖皮质激素的治疗，往往GO程度越严重，GO患者血中的促甲状腺激素受体抗体的滴度越高，疗效越好。在活动期，尤其对软组织炎症性改变和视神经受累者作用显著，对尚未发生纤维化的眼外肌功能障碍效果尚可，对突眼度的改善有限。“方案一”是目前GO糖皮质激素治疗比较推崇的方案，相对其它方法疗效好，患者耐受好，且其副作用相对小。长期应用糖皮质激素治疗常见的副作用主要是类Cushing样面容，血糖升高，血压升高，原有感染的加重，骨质疏松，胃肠道溃疡等等。故在GO应用糖皮质激素治疗过程中应密切观察。

1.2环孢霉素A
环孢霉素A是由11个氨基酸组成的可溶性多肽，可选择性的抑制Th细胞增殖，抑制巨噬细胞和NK细胞活性，抑制众多细胞因子的产生和分泌，一般用于糖皮质激素治疗不敏感的活动性GO，由于该药可发生一些毒副作用，如感染、多毛、牙龈肿胀、肝肾功能损害血压升高等，故使用剂量不应超过7.5mg/kg.d。

1.3生长抑素类似物
是治疗GO的新手段。生长抑素在人类和其他物种多器官存在，扮演着抑制剂的角色。由于生长抑素本身的半衰期太短不能用于治疗。目前用于临床中的是生长抑素类似物，主要有奥曲肽和兰瑞肽，常用于临床的奥曲肽，0.3-0.6mg/d，治疗3个月后大部分患者的软组织相关症状明显缓解，突眼度有所减轻，但对眼外肌增粗、复视效果不理想。奥曲肽副作用主要是在胃肠道，如恶心、腹胀、腹痛、厌食等。

1.4同位素锝标记的二膦酸盐（云克）
是一种稳定的同位素，锝为4价态，易得到或失去1个电子，通过电子的得失，起到清除体内自由基的作用，调节人体免疫功能，因而用于治疗自身免疫疾病。一般方案是5mg/d，每周连续5天，30天一疗程。其副作用小是突出优点，临床主要用于不适用糖皮质激素治疗的GO。

1.5其它药物
在糖皮质激素治疗不佳时，可用于活动期GO治疗的还有，环磷酰安、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、溴隐停、细胞因子拮抗剂、肉毒杆菌毒素、免疫球蛋白等，限于篇幅不一一陈述。

2放射治疗
国外用于眶部放射治疗GO的研究较多，国内相对较少，对放疗存在误区。眶部放射治疗GO已经60余年了，是GO治疗的主要手段之一，它具有非特异抗炎的作用，可以减轻眶内淋巴细胞的浸润，减少GAG的产生。主要用于活动期GO的治疗。国外多数文献的推荐剂量为20grays/眼，2周内分10次给予。患者的耐受性较好，疗效接近糖皮质激素治疗。常见的副作用是白内障。但其带给患者最大的副作用是眶部放疗的致癌性，其危险率为0.3%-1.2%，故30岁以下的患者应当慎用或禁用。

3眶部减压手术
眶部减压手术是治疗严重GO的有效手段，与糖皮质激素、放疗一起被誉为治疗GO的三大里程碑。减压术并不能根除GO的病因，不能纠正斜视、复视，对改善突眼和眼部充血症状有较好的效果。

4联合治疗
4.1糖皮质激素 环孢霉素A
多数研究证实，二者合用均比单药为好。Kahaly在一个随机对照的前瞻性研究中，发现强的松 环孢霉素A与单用强的松相比，前者临床效果明显优于后者。

4.2糖皮质激素 眶部放疗
有研究表明，两者联合应用效果更佳，且可减少单用放疗时病情暂时加重的发生率和单用糖皮质激素治疗时停药的复发率。香港的一位学者针对中重度GO采用眶部放疗 糖皮质激素与单用糖皮质激素，对比研究的结果表明二者联合更有效，可以更强而迅速减轻软组织相关眼症，恢复眼活动度和视力。

5血浆置换
可以除去血中的免疫复合物，由Dandona首次应用于GO，疗效较好，但对球后发生纤维化的GO患者疗效不佳。该疗法复发率高且昂贵，一般是上述方法皆无效时才采用，有的学者将此疗法称做GO的“绝望”疗法。

总之，由于GO病因的不明了，导致其治疗方法的不特异性。但目前最常用、最基本的方法是糖皮质激素的治疗，在糖皮质激素治疗不佳时，可合用眶部放疗或环孢霉素A。

我们应积极治疗活动期GO，根据严重程度不同采取不同的给药模式和给药途径，选择恰当的方案。我们期待着GO治疗手段的更加完善。