数字不说谎：难治性精神分裂症的优化治疗策略

研究要点：

氯氮平无疑仍是难治性精神分裂症的最优治疗药物，且适用症状谱甚广，建议扩大该药的使用，且使用应趁早。上海市精神卫生中心精神科刘强

对于氯氮平单药治疗无应答的受试者，增效药物按疗效排序由高到低依次为：丙戊酸钠、锂盐、氨磺必利、喹硫平、拉莫三嗪。

停用无效药物似乎并不导致精神状态的不稳定，而与更为积极的转归相关。

精神分裂症的临床转归往往令人失望：三分之一的患者对标准药物治疗应答不佳，而完全康复者不到八分之一。氯氮平是治疗难治性精神分裂症的首选药物，但仍有一半的患者使用后无显著改善。虽然指南也针对氯氮平疗效不佳给出了一长串治疗备选，包括使用心境稳定剂和抗抑郁药，但却没有能力指导临床医师如何进行选择。

来自英国国家医疗服务系统基金会的Derek Tracy等采用自然观察研究，记录了153例难治性精神病住院患者经专科三级医院治疗后的转归，并试图基于相关数据确定针对此类患者的最佳药物治疗策略。通过使用OPCRIT工具，研究者对受试者入院和出院时的药物与临床数据进行了回顾性分析。研究主要转归指标为入院及出院时精神状态症状的改变百分比，以及出院时的用药情况。研究者采用探索性分析评价了个体用药针对症状群的特异性。结果显示：

入院及出院时的用药情况：

△ 相对于入院时，出院时患者所使用的药物减少；提示经过专科三级医院的治疗，患者的用药得到了优化。

△ 47名患者在入院时接受氯氮平治疗（中位剂量450mg）；出院时，这一数字增加至90名（中位剂量412.5mg）。

△ 47名入院时即使用氯氮平治疗的患者中，41名在出院时仍使用氯氮平治疗；49名患者在入院期间开始使用氯氮平治疗。

△ 出院时，其他使用频率较高的药物包括丙戊酸钠（37/153，1325mg/d）、氨磺必利（33/153，400mg/d）、奥氮平（25/153，20mg/d）、锂盐（21/153，800mg/d）、喹硫平（21/153，600mg/d）和拉莫三嗪（18/153，200mg/d）。

出院时的单药治疗：氯氮平和奥氮平

△ 出院时仍接受抗精神病药单药治疗的患者中，最常用的药物为氯氮平（33/153）和奥氮平（8/153）。

△ 氯氮平单药治疗（中位剂量400mg/天，四分位距[IQR]=121.9mg），症状的中位改善比为64.6%（IQR=23.8%）。

△ 奥氮平单药治疗（中位剂量15mg，IQR=5mg）的中位改善比较氯氮平低，为30.5%，且变异程度较大（IQR=56.2%）。

△ 两种药物的处方剂量与症状改善之间均无显著相关性。

出院时的联合治疗：氯氮平+其他药物

氯氮平最常联用的抗精神病药分别为氨磺必利和喹硫平；最常联用的心境稳定剂为丙戊酸钠、锂盐和拉莫三嗪。

△ 氯氮平+氨磺必利：中位改善比为53%（IQR=39.5%）。

△ 氯氮平+喹硫平：中位改善比为51%（IQR=30.5%）。

△ 氯氮平+丙戊酸钠：中位改善比为62.5%（IQR=21.1%）；大部分（15名）患者对丙戊酸钠产生应答的剂量范围为1000-2000mg。

△ 氯氮平+锂：中位改善比为56.9%（IQR=36.8%）；此时的氯氮平剂量低于其他联用方案。

△ 氯氮平+拉莫三嗪：中位改善比为43.7%（IQR=32.05%）。

上述联合治疗方案均无显著的剂量-效应关系或相互作用。

出院时的联合治疗：未使用氯氮平

△ 奥氮平+丙戊酸钠：中位改善比较低，为15.4%（IQR=31.8%）；低剂量的奥氮平呈现较好的转归趋势，但剂量–效应相互作用无统计学意义）；无证据表明大于20mg的奥氮平有效 (中位数=22.5 mg，IQR=22.5 mg）；

△ 喹硫平+丙戊酸钠：中位改善比为33%（IQR=27.3%），无剂量-效应关系或相互作用；喹硫平中位剂量为700mg（IQR=350 mg）, 丙戊酸钠中位剂量为675mg（IQR =825mg）。

药物对症状群的影响

△ 多药联合与较差的临床转归相关。

△ 氯氮平单药治疗下，患者在任何精神状态变量中均显示出相当于平均水平的改善，而在异常信念、感知觉障碍、言语及观念领域显示出高于平均水平的改善。

△ 氯氮平+喹硫平治疗下的转归低于平均水平，这可能体现了多药联合在整体层面上的劣势，而非具体药物组合的问题；奥氮平+拉莫三嗪同样如此。

△ 喹硫平+丙戊酸治疗下，患者的外观及行为方面出现了平均水平的改善。

研究者指出，出院时使用氯氮平的患者较入院时增加了1倍，而氯氮平也不负众望，与症状最大程度的改善相关，提示该药无疑仍是难治性精神分裂症的最优治疗。有研究显示，难治性患者使用氯氮平的平均延迟时间超过4年。造成这一现象的原因很多，但无论如何，精神科医生应跨越针对这一群体使用氯氮平的重重障碍，并与心脏科、血液科等各科室的同行取得联络，实现整合管理，积极治疗镇静、流涎、心动过缓等不良反应。针对强迫症状及心境障碍的常规监测同样有必要。

此外，对于氯氮平单药治疗无应答的受试者，最有效的增效药物依次为：1、丙戊酸钠；2、锂盐；3、氨磺必利；4、喹硫平；5、拉莫三嗪。

另一个原则性问题是：减少无效药物的数目似乎并不导致精神状态的不稳定，而与更为积极的转归相关，所以针对难治性患者的治疗用药应大胆取舍。

探索性数据表明，氯氮平适用于范围很广的一系列症状群，而奥氮平对幻觉症状尤其有效；氯氮平联合拉莫三嗪的效果虽然欠佳，但后者对伴发情感症状效果较好。

文献索引：Derek K et al. Skating on thin ice: pragmatic prescribingfor medication refractory schizophrenia . BMC Psychiatry 2015, 15:174 doi:10.1186/s12888-015-0559-x.