认识遗传性心律失常ABC之B——二师兄Brugada综合

前言 紧接着上期我们介绍完遗传性心律失常ABC兄弟老大ARVC，本期我们将借助一篇由命名者撰写的权威综述，来揭开二师兄——Brugada综合症的神秘面纱。

长期以来，东南亚地区年轻男性中流行着一种夜间猝死的神秘疾病，甚至导致部分家族惨遭“灭门”，1992年，这种迷一样的疾病首先被西班牙学者Brugada兄弟描述并以他们的姓氏所命名。经过基础和临床研究人员20年的努力，这种猝死性疾病的神秘面纱逐渐被揭开。航天中心医院心脏医学部丁春华

作者：Ramon Brugada教授

一、临床特征

Brugada综合症（BrS）在20年前就作为一种新的临床疾病被描述，特征是典型的心电图改变（右束支阻滞和持续的右胸导联ST段抬高）并与心源性猝死（SCD）风险升高相关。目前认为，BrS占到总SCD的12%，并且在心脏结构正常的SCD患者中占到20%。

患者可能会发生晕厥或SCD，多是继发于BrS引起的多源性室速或室颤。然而大部分患者完全没有症状。一部分心律失常的发生在饱餐后，休息时或者在睡眠中，这被认为是高迷走张力相关的。症状通常在40岁左右出现，然而也有发生于1岁到84岁的病例报道。男性症状常比女性更严重，这可能是激素和心脏离子通道的性别分布差异所致。对于儿童，相关的资料有限，但基于儿童的研究并未能体现男性受累优势，这可能是因为儿童中，无论男女，睾酮水平均较低所致。

该病的流行程度很难估计，因为这些特征往往不会被觉察，或者可以出现暂时性的正常。尽管如此，全球的患病率大约从每10000人中5例到20例不等，而且它被认为是东南亚国家地方流行病，因为此处的患病率较其他地方更高。

二、发病机制

（1）分子机制

目前对BrS患者中右胸导联ST段抬高的心电图机制尚未完全清楚。目前有两种可能的机制来解释心电图改变。

第一个假设机制是关注复极化异常，在由于动作电位时程在右室心外膜和心内膜之间的异质性形成了跨心脏壁电压梯度(INa和Ito通道失衡），并由此产生复极化离散和导致ST段抬高。

第二个机制是：去极化异常，涉及到右室流出道优势传导的减慢，导致右胸导联ST段抬高。右室心外膜局部传导速度差异会减少因INa减少加大，并触发心外膜折返波的发生。此外，2009年Boukens等发现胚胎时期右室发育可以解释心室肌电生理异质性，包括右室流出道，可为心律失常的发生提供基础。

（2）遗传学

Brugada综合症是一种常染色体显性遗传疾病。在家族中常常出现外显率不完全的现象，而且该疾病在60%的患者中是属于散发病例。1998年，首个致病基因突变被确定（SCN5A），该基因编码心脏钠通道（Nav1.5）的α亚基。从那以后，有超过350个致病基因突变被发现。这些基因编码心脏钠通道、钾通道和钙通道，也包括一些调控这些通道的其他蛋白。尽管有如此大量的基因突变，但只有35%的BrS患者被确定是有遗传学原因。在他们之中，将近30%携带SCN5A基因突变，而其他所有基因突变只占全部BrS病人的5%。由此可见，还有65%病例没有遗传学背景。

通过基因筛查，有一些因素可以解释如此大量的BrS患者没有遗传背景。例如，SCN5A被证实具有拷贝数的变异性。此外与BrS相关致病性的基因突变可能位于未知的基因位点，或者是，该病受到表观遗传学的影响，主要是DNA甲基化修饰，转录后调控和RNA机制。所有这些因素至少能在部分解释家族性BrS外显率不完全和表现变异度大的特征。

三、诊断

BrS的诊断可能是困难的，因为它的外显程度不完全（表现可能不典型）和具有动态的心电图表现。最初有3种复极化样式被描述，而这些样式在右胸导联（从V1到V3）表现明显：

a..1型：穹窿状的ST段抬高≥2mm，后续一个负向的T波，伴随小的或非等电位线的分离，这些特征出现在＞1个右胸导联（从V1到V3）；

b.2型：ST段升高后继一个正向或双向的T波形成马鞍型改变；

c.3型：右胸ST段升高≤1mm伴有穹窿状或马鞍型改变。

目前，只有1型心电图改变是BrS诊断的必备要素：J点升高＞2mm伴随穹窿状（下斜型）ST段抬高。2型和3型不被认为是具有诊断意义的。1型心电图改变可以是自发的也可以是被药物激发试验所诱发，通常是应用ⅠA或者ⅠC类（William分类）抗心律失常药物，如氟卡尼、阿马义林、普鲁卡因胺、丙吡胺、普罗帕酮和吡西卡尼，它们虽然都可以用来发现BrS，但目前只有阿马义林和氟卡尼是首选药物。BrS的诊断依赖于临床和心电图特征。因此当患者出现下面至少1条标准时，可诊断BrS：

A. 家族史：＜45岁的家庭成员出现SCD或者在亲属中出现1型心电图表现。

B. 心律失常相关症状：晕厥、抽搐或夜间濒死呼吸

C. 室性心律失常：多源性室速或者室颤。

（图. 1型Brugada心电图典型表现，注意V1、V2导联的ST段抬高样式）

四、表型调控因素

一些调控因素在BrS心电图动态演变特征中起到关键作用，例如心动过缓和迷走张力被认为是导致ST段抬高和触发心律失常的重要因素。这些因素解释了在迷走神经占优的环境下ST段抬高更明显，例如心律失常和SCD常常发生在迷走神经张力较高的夜晚。激素的地位也是受争议的，对典型BrS心电图表现的男性进行回顾研究发现，男性BrS患者的睾酮水平似乎更高。此外，温度也是BrS的主要调控因子。在一些特定的BrS患者，发热状态会导致暂时的心律失常风险升高。有限的资料显示，发热似乎是儿童BrS人群中重要的触发因子。

五、风险分层

目前认为BrS的病因是多因素的，包括遗传背景、环境、激素等都参与了其表型。此外，一些临床特征可被认定是BrS高风险标志。伴有反复晕厥、夜间濒死呼吸或不明原因抽搐的病人有着心源性猝死风险，需要ICD植入治疗。然而一些风险分层指标仍存在争议，如无症状患者电生理诱发率。一些学者认为这是没有价值的，而其他一些学者宣称电生理研究可确认一部分无症状患者具有高SCD风险并能从ICD治疗中获益。

此外，基因学研究发现单核酸多态性（SNP）能增加BrS患者心律失常风险，即使目前基因学并不能用于风险分层。目前基因筛查只推荐作为诊断工具。

六、治疗

目前，预防BrS患者出现SCD的唯一有效治疗策略是植入ICD（植入性心脏除颤器）。一些药物治疗也有一定效果，尤其是奎尼丁和磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂（如西洛他唑），但仍需要更多的研究来证明它们对BrS患者的益处。此外，对室性异位起搏点的射频消融治疗也被看做是一种可能有效的BrS治疗方法。因此在2011年，美国泰裔电生理大师Nademanee等发表了国际上首篇文章描述了对BrS患者进行右室流出道心外膜前部进行射频消融预防室颤的研究。

七、结论

自20多年前Brugada综合症首次被描述以来，，相关的研究信息呈指数式增长。本文总结如下几点：首先，只有1型心电图表现的患者能被诊断，无论患者处于什么年龄段或者心电图在什么临床条件下获得，这种类型的心电图都不应该被忽视。其次，因为心电图是这种家族性疾病的提示线索，所以应该去评估家族成员的SCD风险。再次，BrS型的心电图表现可被急性发热或药物诱发，这些患者应该被严密监测。最后，尽管电生理检查对风险评估的价值有争议，但电生理检查中的心律失常的可诱发性提示心脏更容易被激惹，可能存在高SCD风险。目前，由于没有任何工具可以评价无症状患者的风险，所以电生理检查对于某些无症状患者，仍然可能是一种有价值的措施。

参考文献：

Brugada R, Campuzano O, Sarquella-BrugadaG, Brugada J, Brugada P. Brugada syndrome. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2014Jan-Mar;10(1):25-8. Review. PMID: 24932359

广东省中医院心律失常中心由丁春华主任带领下开展电生理检查和ICD植入手术。

丁春华，医学博士。美国加州大学心脏中心归国专家，博士生导师，心血管内科研究员。广东省中医院心律失常中心主任,广东省中医药科学院心脏电生理研究室主任. 擅长：心律失常、心衰和晕厥的诊治，射频消融、起搏器、植入式心律转复除颤器（ICD）手术。

广东省中医院大学城医院心律失常诊疗中心祝您健康！

心律失常中心设有病床21张，正高职称1人，博士生导师1人，主治医师3人，博士后2人，硕士3人。并设有心脏电生理研究室，利用国际领先的光学标测等设备，开展心律失常疾病研究及药物研发。

开展介入手术：

1.心房颤动(房颤)、心房扑动(房扑)、房性心动过速(房速)、房性早搏(房早)
2.阵发性室上性心动过速(室上速)
3.预激综合征
4.室性心动过速(室速)、室性早搏(室早)
5.晕厥或头晕/晕倒
6.起搏器治疗缓慢型心律失常
7.心室再同步治疗心力衰竭
8.ICD治疗恶性心律失常
9.家族、先天性或复杂心电图的心内电生理检查等。

中医特色：采用中药方剂、耳针、腹针、体针、穴位贴敷、沐足等结合药膳调理综合治疗心律失常。