非选择性β受体拮抗剂在肝硬化门静脉高压患者中的合理应用

     1．NSBB应用于门静脉高压治疗的理论基础 门静脉压力的升高是曲张静脉形成与破裂出血的始动因素，临床上通常以肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient, HVPG）来间接反映门静脉的压力，HVPG既为肝静脉楔压与自由肝静脉压力之差。门静脉高压通过界定为HVPG超过5mmHg［1,5］。测定HVPG可预测曲张静脉形成和破裂的风险，对于HVPG不超过10mmHg的肝硬化患者，极少形成曲张静脉；只有当HVPG超过12mmHg，才会发生曲张静脉破裂出血[10,11]。因此，药物治疗的目标就是将HVPG降低到有临床意义的临界值以内，NSBB血流动力学应答通常定义为药物治疗后HVPG绝对值低于12mmHg或经过1-3月治疗后较基线水平下降至少20%[12-16]。 NSBB降低门静脉压力的作用机制在于[16,17]：①主要通过对β2受体阻滞，促进脾动脉为主的内脏动脉的收缩，从而降低门静脉血流量；②其次通过对β1受体阻滞降低心输出量和反射性引起脾动脉收缩，降低门静脉血流量；③此外，β受体阻滞剂还通过对门静脉侧支循环的直接效应，降低胃食管侧支循环血流量和防止门-体分流的进一步发展。正是因为门静脉压力的降低在很大程度上归因于拮抗了β2受体的作用，所以NSBB优于选择性β受体阻滞剂。临床常用于治疗门静脉高压的NSBB主要包括普萘洛尔、纳多洛尔和噻吗洛尔(timolol)。近年来卡维地洛应用引人注目，因为其同时具有内源性拮抗a1肾上腺素能受体的作用，从而产生扩血管效应，使门静脉压力下降的幅度更大[1,17]。 此外，近年研究发现NSBB还能降低SBP的发生率，这可能与其改善肠黏膜通透性和抑制肠道细菌转位有关[9,17]。 

     2．NSBB预防曲张静脉首次出血 在初诊的代偿期肝硬化患者中，30～40%存在曲张静脉，失代偿期肝硬化患者则高达60%[2,16]。最初没有曲张静脉的肝硬化患者，每年大约5-10%出现新的曲张静脉[2],曲张静脉一旦形成就会由小变大，每年5～30％发生曲张静脉进展[5,18]；大的曲张静脉最终出现破裂出血，未经处理的患者2年内发生曲张静脉破裂出血者为8～35％。曲张静脉的大小、内镜下见红色征、进展期肝病（Child-Pugh分级B或C级）、酒精性肝硬化以及HVPG明显升高是预测曲张静脉出血的高危因素[2,5,19]，通常联合应用这些指标来评估曲张静脉出血的风险。据最近的一项研究表明：曲张静脉的大小是预测曲张静脉破裂出血的最好指标，小的曲张静脉（<5mm）患者在2年内出现破裂出血的发生率大约为7％，而大的静脉曲张患者则增加到30％[20]。 基于曲张静脉形成、进展与出血的自然进程及临床病程，初级预防应达到三个目的：①防止曲张静脉的形成；②阻止小的曲张静脉向大的曲张静脉进展；③预防中等－大的曲张静脉破裂出血。 NSBB在防止曲张静脉的形成和阻止小的曲张静脉向大的曲张静脉进展方面，目前尚无明确结论。Merkel等[21]报道的一项临床研究证实失代偿期肝硬化患者在出现小的曲张静脉形成时，开始给予纳多洛尔治疗对预防首次出血是有利的。但Groszmann等[22]报道的一项RCT研究结果未能证实NSBB在预防曲张静脉进展方面的有益作用，该研究对肝硬化和门静脉高压（定义为HVPG6mmHg）患者随机分别应用TimoloI（n=108）或安慰剂（n=105）治疗，平均随访54.9月，发现两组曲张静脉进展的发生率并无差异（噻吗洛尔组为39%，安慰剂组40%，p=0.89），但噻吗洛尔组副作用明显高于安慰剂组（18% vs. 6%, p=0.006）。因此，在目前临床实践中不推荐NSBB应用于防止曲张静脉的形成与进展[3,23]。当然，对于具有出血高危因素的小的曲张静脉应开始给予NSBB治疗［23］。但必须强调的是：在此阶段针对肝硬化潜在的病因进行治疗对防止门静脉高压形成以及阻止其相关的临床并发症尤为关键[24,25]。 NSBB是预防首次出血的基石与一线治疗措施，主要选择性应用于中等或大的静脉曲张的肝硬化患者，其有效性得到了许多临床试验的证实[3,5]。综合已往的与安慰剂对照的普萘洛尔或纳多洛尔预防首次出血的多项临床对照试验报道资料，可以得出一些基本结论：①在随访的第1年内（出血的高危险时段），应用NSBB者与安慰剂相比明显降低了出血危险性（0～18％ VS.12～30％）。在随后的2年随访中，NSBB的益处更加明显，使出血率从25%下降到15%[16]。②与安慰剂相比，NSBB降低曲张静脉首次出血的风险达45～50％，使绝对风险下降10％（95％CI：-16至-5％），这意味着用NSBB治疗10人能避免一人发生出血，即需要治疗人数（number needed to treat, NNT）为10[26]。③总体生存优势在各研究报道中还不一致，应用NSBB治疗者1年总生存率为76～95％，而安慰剂治疗者为66～89％。然而，在死亡的患者中，因曲张静脉出血直接导致死亡的，在NSBB治疗组低于安慰剂治疗组（分别为30％vs.50%）。近期研究提示，与普萘洛尔相比较，卡维地洛降低HVPG的幅度更大（-12％ vs. -19％），并且卡维地洛更易达到血流动力学应答，即使是对普萘洛尔无应答的患者[27]。 因此，药物治疗是预防曲张静脉首次出血的重要方法，NSBB为首选药物。而单独应用扩血管药物如5-单硝酸异山梨酯（isosorbide 5-mononitrate, ISMN）未证实是有效的。在应用NSBB的基础上联合应用硝酸酯类，在理论上讲应该能提高疗效。然而，大规模随机对照研究（RCT）表明：NSBB联合ISMN应用在预防首次出血率和降低死亡率方面并不优于单用NSBB，并且联合治疗更易出现低血压这一副作用[3]。也没有足够的证据表明NSBB联合应用螺内酯优于单独应用NSBB，故不推荐药物联合预防曲张静脉首次出血。 与NSBB预防首次出血相比，内镜套扎（endoscopic band ligation，EBL）治疗的出血率低于或相当于NSBB治疗，但两者死亡率无差异[3,28]。早期的一项多中心RCT研究比较了卡维地洛（n=77）与EBL治疗（n=75）在预防首次出血方面的疗效，认为卡维地洛组首次出血率低于EBL治疗组（为10％ vs. 23%，p=0.04），但两治疗组在总体死亡率和出血相关的死亡率无差异[29]。近期另一项多中心RCT研究则提示：与EBL治疗组（n=86）相比，卡维地洛治疗组（n=82）在降低首次出血率方面的优势并不明显（为8.5% vs.6.9%），两者总体死亡率和出血相关的死亡率也无差异[30]。不过，EBL治疗需要训练有数专业人员、多次进行、费用高昂，少数会出现严重的并发症，甚至是致死性[28]。基于此，临床上多首选相对安全的、经济的、有效的NSBB治疗，对于存在使用NSBB禁忌症或因严重副作用不能耐受的，以及不能获得血流动力学应答的患者，才考虑应用EBL治疗[3,5,28]。 

      3. NSBB预防曲张静脉再出血 食管曲张静脉首次出血控制后，仍存在较高的再出血风险。未经处理的患者，1年内再出血的发生率达60～70%[31]，这些患者的死亡率达20～35%[32]。另有文献报道6周内的早期再出血率为30%～40%，晚期再出血（指出血发生第6周以后）的发生率为32～84％，平均为59％，长期死亡率为4～78％（平均为46％）[26]。正是因为存在这种高风险，必须尽早采取有效措施预防再出血发生[23]。 NSBB治疗是预防再出血的主要措施之一，临床上以普萘洛尔和纳多洛尔最常用，他们均具有中度降低门静脉压力的作用，能使HVPG下降大约15%。既往的观察研究和RCT研究表明，药物治疗后HVPG低于12mmHg或较基础水平下降超过20%与再出血的风险显著降低有关［15］。NSBB长期治疗的安全性与有效性被很多RCT研究证实[3]。Meta-分析显示NSBB预防再出血的优势在于：降低再出血率（NSBB组与安慰剂组分别为：42％vs.63％），再出血相对危险和绝对危险分别下降33%和21%，为了预防1例再出血患者，需要服β受体阻滞剂的患者数(NNT)为4.76，降低死亡率（NSBB组与对照组分别为：20％vs.27％）［26］。然而，在接受NSBB治疗的患者中大约35～40%的获得血流动力学达标。此外，据一项研究报道在最初NSBB治疗有效的患者中，40%的患者在经过2-3年治疗随访后将失去作用[33]。普萘洛尔治疗期间患者发生再出血的危险因素包括：存在肝癌、依从性差和继续饮酒者。在最初治疗的1月内出现持续低门静脉压力的似乎是一个重要的预测因素。当然门静脉血流动力学测定是预测疗效重要的因素，对血流动力学良好应答的患者，再出血的危险显著降低。因此，根据HVPG的应答来指导NSBB的应用似乎具有合理性。 NSBB联合ISMN治疗已显示比单用NSBB有进一步降低门静脉压力的作用，这是因为ISMN可作为肝内一氧化氮（NO）的供体，NO的扩张血管作用导致肝内血管阻力和门体侧支血管阻力下降，从而反过来改善肝脏血流量和降低门静脉压力［34,35］。然而，临床实践中NSBB联合ISMN治疗与单一普萘洛尔治疗相比，并不能降低再出血率和改善生存率。 NSBB联合ISMN治疗在改善生存率和降低再出血率的有效性方面与内镜下硬化剂治疗类似，NSBB联合硬化剂治疗似乎并不优于内镜下硬化剂治疗或NSBB任一单独治疗。Meta分析表明EBL联合NSBB治疗，在控制再出血方面优于NSBB或EBL单独治疗，但对总的生存率而言无差异[3,5]。因此，目前多推荐EBL联合药物（NSBB＋ISMN）预防曲张静脉再出血[3]。 

     4．应用NSBB应注意的具体问题 （1）禁忌症与副作用：应用NSBB前必需应掌握药物的禁忌症，在NSBB应用过程中要密切监测药物的副作用。约15％的患者存在使用NSBB的禁忌症，包括窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、充血性心力衰竭、低血压、房室传道阻滞、胰岛素依赖性糖尿病、肝硬化合并难治性腹水等。16～20％患者在使用NSBB时出现药物副作用，其中6～12％的患者因严重的副作用而被迫终止治疗[4,22]。NSBB可引起心源性和非心源性的副作用，心源性副作用大多与 β1受体抑制后导致心输出量下降有关[17,22]。文献报道NSBB主要副作用包括：低血压、气急、精神症状（如抑郁）、心动过缓、支气管痉挛、阳痿、雷诺现象等，也正是因为禁忌症与副作用的问题，在中等或大的曲张静脉患者中真正应用NSBB预防首次出血的为6～22%［17,22］。 （2）临床治疗的时间窗：近期的研究提示NSBB应用于进展期肝病，仅在特定的临床窗口期是有效的。在窗口期之外，如肝硬化早期可能无效，反而增加了副作用，在肝硬化进展期也存在潜在的有害作用[9,17]。需要强调的是，进展期肝硬化存在特殊血流动力学机制，其有效循环血容量和动脉血压的维持依赖于交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，NSBB对这种代偿性血流动力学的打破可能会降低平均动脉压和心输出量，导致一些患者生存期下降[17,22]。由于卡维地洛对心输出量和平均动脉压的影响更大，其导致心源性副作用多于普萘洛尔，不仅如此，卡维地洛还会导致血容量增加、体重增加和加剧业已存在的腹水[22]。对151例肝硬化合并难治性腹水患者应用NSBB治疗的前瞻性研究发现NSBB治疗组的生存率更低[6]，NSBB治疗同时增加了肝硬化难治性腹水患者因放腹水诱导的循环功能障碍[7],晚近的研究提示，肝硬化合并SBP患者在接受NSBB治疗后，其血流动力学失代偿发生率增加、住院天数延长、发生肝肾综合症及急性肾损伤的风险增加[9]。因此，对于进展期肝硬化合并难治性腹水或SBP患者应禁忌应用NSBB。 （3）剂量与疗程：从小剂量开始，逐渐增加剂量直至能耐受的最大剂量或至静息状态下的心率为50－60次/分，随后按此剂量长期维持治疗。在维持过程中注意检测心率并根据心率变化及时调整剂量，避免陡然中止治疗，否则会引起心绞痛、心肌梗死等严重不良事件，甚至猝死。 （4）应答监测：并非所有的患者均是有效，临床应用过程中必须加强对患者药物应答反应进行监测。最好监测HVPG，达标的标准是治疗后HVPG下降至12mmHg以下或从基线水平下将至少20％[3,5]。若不能测HVPG，则使静息时心率下降到基础心率的75％或静息时心率达50～60次/分才能达到预防出血的目标[3,5]。在治疗的患者中，能获得良好血流动力学应答的占20～35％。因为HVPG测定是有创的，需要专门设备和专业人员，多次监测的医从性差，以及费用高昂，临床上不能普及。探索无创的、经济的、重复性好的监测指标具有重要的临床价值。 参考文献 

[1] Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Liver cirrhosis [J]. Lancet. 2014 Jan 27. pii: S0140-6736(14)60121-5. 

[2] Reverter E, Tandon P, Augustin S, et al. A MELD-based model to determine risk of mortality among patients with acute variceal bleeding [J]. Gastroenterology. 2014;146(2):412-19 

[3] Turon F, Casu S, Hernández-Gea V, Garcia-Pagán JC. Variceal and other portal hypertension related bleeding. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013;27(5):649-64. 

[4] Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis [J]. N Engl J Med 2010; 362:823–832. 

[5] O'Brien J, Triantos C, Burroughs AK. Management of varices in patients with cirrhosis [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(7):402-412. 

[6] Serste T, Melot C, Francoz C, et al. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites [J]. Hepatology 2010;52(3):1017–1022. 

[7] Serste T, Francoz C, Durand F, et al. Beta-blockers cause paracentesis-induced circulatory dysfunction in patients with cirrhosis and refractory ascites: a cross-over study [J]. J Hepatol 2011;55(4):794–799. 

[8] Hernández-Gea V, Aracil C, Colomo A, et al. Development of ascites in compensated cirrhosis with severe portal hypertension treated with β-blockers [J]. Am J Gastroenterol. 2012;107(3):418-427. 

[9] Mandorfer M, Bota S, Schwabl P, et al. Non-selective β Blockers increase risk for hepatorenal syndrome and death in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis [J]. Gastroenterology. 2014 Mar 12. pii: S0016-5085(14)00306-0. doi: 10.1053/j.gastro.2014.03.005. 

[10]Albillos A, Bañares R, González M, et al. Value of the hepatic venous pressure gradient to monitor drug therapy for portal hypertension: a meta-analysis [J]. Am J Gastroenterol. 2007;102(5):1116-26. 

[11] Ripoll C, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, et al. Hepatic venous pressure gradient predicts clinical decompensation in patients with compensated cirrhosis [J]. Gastroenterology. 2007; 133: 481-488. 

[12] Merkel C, BolognesiM, Sacerdoti D, et al. The hemodynamic response to medical treatment of portal hypertension as a predictor of clinical effectiveness in the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis [J]. Hepatology 2000; 32:930–4. 

[13] Turnes J, Garcia-Pagan JC, Abraldes JG, et al. Pharmacological reduction of portal pressure and long-term risk of first variceal bleeding in patients with cirrhosis [J]. Am J Gastroenterol 2006;101:506–12. 

[14] Villanueva C, Aracil C, Colomo A, et al. Acute hemodynamic response to beta-blockers and prediction of long-termoutcome in primary prophylaxis of variceal bleeding [J]. Gastroenterology, 2009; 137:119–128. 

[15] D’Amico G, Garcia-Pagan JC, Luca A, et al. HVPG reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis. A systematic review [J]. Gastroenterology, 2006;131:1611–24. 

[16] Zhang C, Thabut D, Kamath PS, et al. Oesophageal varices in cirrhotic patients: from variceal screening to primary prophylaxis of the first oesophageal variceal bleeding [J]. Liver Int. 2011;31(1):108-19. 

[17] Ge PS, Runyon BA. The changing role of beta-blocker therapy in patients with cirrhosis [J]. J Hepatol. 2014;60(3):643-53. 

[18] Merli M, Nicolini G, Angeloni S, et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients [J]. J Hepatol 2003;38(3):266–72. 

[19] Kim JN, Sohn KM, Kim MY, et al. Relationship between the hepatic venous pressure gradient and first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis: a multicenter retrospective study in Korea. Clin Mol Hepatol. 2012;18(4):391-6. 

[20] Turnes J, Garcia-Pagan JC, Abraldes JG, et al. Pharmacological reduction of portal pressure and long-term risk of first variceal bleeding in patients with cirrhosis [J]. Am J Gastroenterol 2006;101(3):506-512. 

[21] Merkel C, Marin R, Angeli P, et al. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis [J]. Gastroenterology 2004; 127(2):476-484. 

[22] Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, et al. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis [J]. N Engl J Med 2005; 353(21):2254-2261. 

[23] de Franchis R; Baveno V Faculty. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol. 2010;53(4):762-8. 

[24] Manolakopoulos S, Triantos C, Theodoropoulos J, et al. Antiviral therapy reduces portal pressure in patients with cirrhosis due to HBeAg-negative chronic hepatitis B and significant portal hypertension. J Hepatol. 2009;51(3):468-74. 

[25] Bruix J, Poynard T, Colombo M, et al. Maintenance therapy with peginterferon alfa-2b does not prevent hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2011;140(7):1990-9. 

[26] de Franchis R, Dell'Era A, Iannuzzi F. Diagnosis and treatment of portal hypertension. Dig Liver Dis. 2004; 36(12):787-798. 

[27] Reiberger T, Ulbrich G, Ferlitsch A, et al. Carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic non-response to propranolol [J]. Gut. 2013;62(11):1634-41. 

[28] Burroughs AK, Tsochatzis EA, Triantos C. Primary prevention of variceal haemorrhage: a pharmacological approach. J Hepatol. 2010;52(6):946-8. 

[29] Tripathi D, Ferguson JW, Kochar N, et al. Randomized controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the first variceal bleed [J]. Hepatology. 2009;50(3):825-33. 

 [30] Shah HA, Azam Z, Rauf J, et al. Carvedilol vs. esophageal variceal band ligation in the primary prophylaxis of variceal hemorrhage: A multicentre randomized controlled trial [J]. J Hepatol. 2014; 60(4):757-64. 

 [31] Graham DY, Smith JL. The course of patients after variceal hemorrhage [J]. Gastroenterology.1981;80(4):800–9. 

[32] Bendtsen F, Krag A, Møller S. Treatment of acute variceal bleeding [J]. Dig Liver Dis. 2008;40(5):328–36. 

 [33] Augustin S, Gonzalez A, Badia L, et al. Long-term followup of hemodynamic responders to pharmacological therapy after variceal bleeding [J]. Hepatology. 2012;56(2):706–14. 

 [34] Merkel C, Finucci G, Zuin R, et al. Effects of isosorbide dinitrate on portal hypertension in alcoholic cirrhosis [J]. J Hepatol. 1987;4(2):174–80. 

 [35] Escorsell A, Feu F, Bordas JM, et al. Effects of isosorbide-5- mononitrate on variceal pressure and systemic and splanchnic haemodynamics in patients with cirrhosis [J]. J Hepatol. 1996;24(4):423–9.