中西医联合治疗帕金森氏病（中篇）——西医治疗

九、治疗

       1、治疗原则

       （1）综合治疗：应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且主要的治疗手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。

       （2）用药原则：药物治疗应从小剂量开始，缓慢递增，以较小剂量达到较满意疗效。治疗应遵循一般原则，也应考虑个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的不良反应和并发症。

       2、药物治疗

       2.1 保护性治疗：目的是延缓疾病的发展，改善患者的症状。原则上，帕金森病一旦被诊断就应及早进行保护性治疗。目前临床上作为保护性治疗的药物主要是单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂。曾报道司来吉兰与维生素E合并治疗可推迟使用左旋多巴，延缓疾病发展（约9个月），但事实上司来吉兰是否具有神经保护作用仍未定论。有几项临床试验提示多巴胺受体激动剂和辅酶Q10也可能有神经保护作用。

       2.2 症状性治疗

       （1）早期帕金森病治疗

       用药时机：

       疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应开始药物治疗。

       选药原则：

       老年前期（<65岁）患者不伴智能减退，可有如下选择：①多巴胺受体激动剂；②司来吉兰，或加用维生素E；③复方左旋多巴合用儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂；④金刚烷胺和（或）抗胆碱能药：震颤明显而其他抗帕金森病药物效果不佳时，选用抗胆碱能药；⑤复方左旋多巴：一般在①、②、④方案治疗效果不佳时加用。但对于某些患者，如果出现认知功能减退或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选。老年期（≥65岁）患者或伴智能减退，首选复方左旋多巴，必要时可加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂。尽可能不使用苯海索，尤其是老年男性患者，除非有严重震颤，明显影响患者的日常生活或工作能力。

       治疗药物：

       ①抗胆碱能药：主要有苯海索，用法1~2mg，3次/日。此外有丙环定、甲磺酸苯扎托品、东莨菪碱、环戊丙醇和比哌立登。主要适用于震颤明显且年轻患者，老年患者慎用，闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。主要不良反应有口干、视物模糊、便秘、排尿困难、影响智能，严重者有幻觉、妄想。

       ②金刚烷胺（arnantadine）：对少动、强直、震颤均有改善作用，对异动症有一定的治疗作用。用法50~lOOmg，2~3次/日，末次应在下午4时前服用。不良反应有不宁、神志模糊、下肢网状青斑、踝部水肿等，均较少见。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。

       ③复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、左旋多巴/卡比多巴）：至今仍是治疗本病最基本、最有效的药物，对震颤、强直、运动迟缓等均有较好疗效。初始用量62. 5~125 mg，2~3次/日，根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现不良反应为止，餐前1小时或餐后1个半小时服药。复方左旋多巴有标准片、控释片、水溶片等不同剂型。①复方左旋多巴标准片：有多巴丝肼和卡左双多巴控释片；②复方左旋多巴控释剂：有多巴丝肼液体动力平衡系统和卡左双多巴控释片，特点是血药浓度比较稳定，且作用时间较长，有利于控制症状波动，减少每日的服药次数，但生物利用度较低，起效缓慢，故将标准片转换为控释片时，每日首剂需提前服用，剂量应做相应增加；③弥散型多巴丝肼，特点是易在水中溶解、便于口服、吸收和起效快，且作用时间与标准片相仿。适用于晨僵、餐后“关闭”状态、吞咽困难患者。不良反应有周围性和中枢性两类，前者为恶心、呕吐、低血压、心律失常（偶见）；后者有症状波动、异动症和精神症状等。活动性消化道溃疡者慎用，闭角型青光眼、精神病患者禁用。

       ④多巴胺受体激动剂：目前大多推崇多巴胺受体激动剂为首选药物，尤其对于早期的年轻患者。因为这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜多巴胺受体产生“脉冲”样刺激，从而减少或推迟运动并发症的发生。多巴胺受体激动剂有两种类型，其一是麦角类，药物包括溴隐亭、培高利特、á-氢麦角隐亭、卡麦角林和麦角乙脲；其二是非麦角类，药物有普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿扑**。麦角类多巴胺受体激动剂会导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张使用，其中培高利特已停用；非麦角类多巴胺受体激动剂没有该不良反应，可以安全使用。应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止。不良反应与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。目前国内上市的非麦角类多巴胺受体激动剂有：①吡贝地尔缓释片：初始剂量50mg/d，每周增加50mg，有效剂量l50mg/d，分3次口服，最大不超过250mg/d；②普拉克索：开始0.125mg，3次/日，每周增加0.125mg，3次/日，一般有效剂量0.5~0.75mg，3次/日，最大不超过5mg/d。

       ⑤单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰（selegiline）为选择性单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂，能阻止脑内多巴胺降解，增加多巴胺浓度。与复方左旋多巴合用可增强疗效，改善症状波动，单用有轻度的症状改善作用。目前国内有司来吉兰，用法为2.5~5mg，每日2次，应早、中午服用，勿在傍晚应用，以免引起失眠。胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺冉摄取抑制剂（SSRI）合用。

       ⑥儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂：恩他卡朋（entacaponc）和托卡朋（tolcapone）通过抑制左旋多巴在外周的代谢，使血浆左旋多巴浓度保持稳定，并能增加其进脑量。托卡朋还能阻止脑内多巴胺降解，使脑内多巴胺浓度增加。与复方左旋多巴合用，可增强其疗效，改善症状波动。有效剂量每次100~200mg，服用次数与复方左旋多巴次数相同，单独使用无效。stalevo是由恩他卡朋、左旋多巴、卡比多巴组合成的一种制剂，服用便利，疾病早期首选治疗可能预防或延迟运动并发症的发生。不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等。托卡朋偶致肝坏死，用药期间须监测肝功能。

       （2）中期帕金森病治疗

       患者在早期阶段如果首选了多巴胺受体激动剂、司来吉兰、金刚烷胺或抗胆碱能药治疗，发展至中期阶段时症状改善往往已不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗；若在早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，症状改善往往也不显著，此时应适当增加剂量或添加多巴胺受体激动剂、司来吉兰、金刚烷胺、COMT抑制剂。

       （3）晚期帕金森病治疗

       晚期帕金森病的临床表现极其复杂，其中有药物的不良反应，也有疾病本身进展因素参与。晚期患者的治疗，一方面继续力求改善运动症状，另一方面需处理一些伴发的运动并发症和非运动症状。

       运动并发症的治疗：

       运动并发症（症状波动和异动症）是晚期患者在治疗中最棘手的情况，治疗包括药物剂量、用法等治疗方案调整和手术治疗（主要是脑深部电刺激术）。

       （5）症状波动的治疗

       ①症状波动有两种形式：一是疗效减退或剂末恶化：指每次用药的有效作用时间缩短，症状随血液药物浓度发生规律性波动，可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释剂，也可加用其他辅助药物；二是“开一关”现象：指症状在突然缓解（“开期”）与加重（“关期”）之间波动，“开期”常伴异动症。多见于病情严重者，发生机制不详，与服药时间、血浆药物浓度无关，处理困难，可试用多巴胺受体激动剂。

       ②异动症的治疗：异动症义称为运动障碍，常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作，可累及头面部、四肢及躯干。主要有三种形式：剂峰异动症：常出现在血药浓度高峰期（用药1~2小时），与用药过量或多巴胺受体超敏有关，减少复方左旋多巴单次剂量可减轻多动现象，晚期患者需同时加用多巴胺受体激动剂；双相异动症：在剂初和剂末均可出现，机制未详，治疗较困难。可尝试增加复方左旋多巴每次用药剂量及服药次数，或加用多巴胺受体激动剂；肌张力障碍：表现为足或小腿痛性肌痉挛，多发生于清晨服药之前，可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂，或在起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片；发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可对复方左旋多巴用量作相应的增减。

       ③非运动症状的治疗：帕金森病的非运动症状包括精神障碍、自主神经功能紊乱、睡眠障碍等。对它们的治疗必须遵循一定的原则。

       （6）精神障碍的治疗

       精神症状表现形式多种多样，如生动的梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣快、轻度躁狂、精神错乱和意识模糊等。治疗原则是：首先考虑依次逐渐减少或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、多巴胺受体激动剂。若采取以上措施患者症状仍存在，则将复方左旋多巴逐步减量。对经药物调整无效的严重幻觉、精神错乱、意识模糊可加用抗精神病药如氯氮平、奥氮平、奎硫平等。对于认知障碍和痴呆，可应用胆碱酯酶抑制剂，如石衫碱甲、多奈哌齐、利斯的明，但是临床应注意其副作用，并合理使用。

       （7）自主神经功能障碍的治疗

       最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和体位性低血压等。对于便秘，增加饮水量和高纤维含量的食物对大部分患者行之有效，停用抗胆碱能药，必要时应用助便药。有泌尿障碍的患者需减少晚餐后的摄水量，也可试用奥昔布宁、莨菪碱等外周抗胆碱能药。体位性低血压崽者应增加盐和水的摄人量，睡眠时抬高头位，可穿弹力裤，不要快速从卧位起来，á-肾上腺素能激动剂米多君治疗有效。

       （8）睡眠障碍的治疗

       主要有失眠、不安腿综合征（RLS）。失眠若与夜间的帕金森病运动症状相关，睡前需加用复方左旋多巴控释片。若伴有RLS者，睡前加用多巴胺受体激动剂，或复方左旋多巴控释片。

       （9）手术及肝细胞治疗

       早期药物治疗显效，而长期治疗疗效明显减退，同时出现异动症者可考虑手术治疗。需强调的是手术仅是改善症状，而不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量。手术须严格掌握适应证，非原发性帕金森病的帕金森综合征患者是手术的禁忌证。对处于早期帕金森病、药物治疗显效的患者，不宜手术治疗。手术对肢体震颤和（或）肌强直有较好疗效，但对躯体性中轴症状如姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。手术方法主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS），DBS因其微创、安全和可控性高而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部、丘脑腹中间核和丘脑底核。有临床试验显示将异体胚胎中脑黑质细胞移植到患者的纹状体，可纠正多巴胺递质缺乏，改善帕金森病的运动症状，但此项技术存在供体来源有限及伦理问题，正在兴起的干细胞移植结合基因治疗有望克服这一障碍，是正在探索中的一种较有前景的新疗法。

十、预后

       帕金森病是一种慢性进展性疾病，无法治愈。多数患者在疾病的前几年可继续工作，但数年后逐渐丧失工作能力。至疾病晚期，由于全身僵硬、活动困难，终至不能起床，最后常死于肺炎等各种并发症。