心脏病介入术后发生脑出血怎么办？

随着人口的老龄化趋势，心血管疾病的发生率越来越高，冠心病位居首位。介入治疗已成为治疗冠心病的首选治疗，但有术后颅内出血的并发症，虽然极为少见，一旦出现不仅困扰着心内科医生，同样也让神经内外科医生感到棘手，究其原因，主要是对这类疾病的临床特点及治疗策略认识不足，另外还需考虑到个体差异等问题。西安市红会医院神经外科赵东升

本文总结2008年7月至2012年2月我们介入治疗冠心病术后发生颅内出血者8例的临床资料，进行分析探讨。

资料与方法

1．临床资料：2008年7月至2012年2月我们介入治疗冠心病5126例，发生颅内出血8例，其中男性4例，女性4例，年龄61~73岁，平均68.4岁，术前检查血小板及凝血功能均正常。其中有2例患者长期口服阿司匹林(aspirin,Asp)100mg/d分别为2年和6年。入院后所有病人常规使用抗血小板药物，如Asp300mg/d，氯吡格雷75mg/d 2d-4d，随后均行冠脉造影术，有5例植入支架，其中1例3天内两次植入支架，第二次植入支架后出现神经功能障碍(Disorders of nervous functions,DNF)。介入前血压均控制在110-130/75-85mmHg，介入术中使用普通肝素3000-7000IU。术后DNF临床表现为：头晕头痛、频繁恶心呕吐1例，肢体活动不利1例，意识障碍6例。出现DNF时间为术后1~97h，平均35.44±38.02h。检查头部CT发现1例小脑出血，1例脑室出血，1例额颞部出血，2例基底节出血破入脑室，1例小脑出血破入脑室，1例顶叶出血，1例颞叶出血。发现脑出血后5例进行保守治疗(均用20％甘露醇及血凝酶，其中2例加用冰冻血浆，1例加用鱼精蛋白拮抗肝素)，1例行血肿钻孔腔内注射尿激酶并外引流，2例行脑室外引流术（见表1）。复查CT见有5例血肿进展。入院后所查血小板及凝血功能（见表2）。

结果

发生DNF时血压均较介入前升高20-50/15-25mmHg。保守治疗的5例中3例血肿逐渐增大病情发展迅速，分别于介入术后2.5h、6h、67h死亡；另2例中1例血肿稍有增多，但最终2例均好转出院，随访13~20个月，DNF均消失。1例患者进行血肿钻孔并腔内注射尿激酶行外引流术，术后颅内血肿一度减少，但因肺部感染于介入术后13d死亡。2例行脑室外引流术，其中1例因血肿进展突发脑疝死亡，1例因肺部感染于介入术后24d死亡。介入手术前后凝血功能无统计学差异（P>0.05）。

讨论

随着抗凝药物的广泛应用，不良反应也日益明显，出血是抗凝过程中的主要并发症，颅内出血是最严重的并发症，虽然发生率仅为0.3%~19%人/年，但死亡率高达60%[1]。本组发生率仅为0.16%，但死亡率达75%，故应引起高度重视。一旦发生出血该如何应对以及如何预测出血进展是影响患者预后的关键。在本组保守治疗的患者中，有3例患者颅内血肿量逐渐增加，1例患者出现恶心呕吐后医生仅给予止吐药对症治疗，并没有考虑到颅内出血可能，待出现意识障碍时才急查头部CT，此时血肿已经巨大，最终患者死亡。还有2例患者虽然及时检查了头部CT，但因当时血肿量不大，无手术指征，未引起足够重视，当突发脑疝时再复查CT，已失去了手术最佳时机。

查阅文献并结合本组病例发现，与脑出血量变化有关的有以下几点因素需引起重视：①时间：既往研究表明，脑出血患者的血肿扩大主要发生在脑出血早期，在病后6h内，血肿扩大检出率为83％；6～24h检出率为l7％，24～48h未发现继续出血。从本组资料所见，所有血肿进展的病例均发生在首次发现出血后6h以内，所以当第一次发现出血时，笔者建议每2h复查一次CT以便尽早发现血肿进展。②血压：Ohwaki等[2]的研究表明，血压升高与血肿扩大呈正相关，收缩压≥160mm Hg可以显著增加血肿扩大的发生率。Anderson等[3]的研究显示，早期积极控制血压(使收缩压≤150mmHg)，可限制脑出血患者脑内持续出血，降低出血量20％～30%。本组患者发生DNF时血压均有升高，1例积极控制血压后血肿进展缓慢，3例血压持续较高者血肿增多明显，可见血压是血肿增加的独立危险因素。③肝功能：有研究发现，肝功能异常的124例患者中，23例有血肿扩大，严重肝损害患者的血肿扩大率(30％)约为肝功能正常者(11％)的3倍。所以还应定期检测肝功能。④使用抗凝剂：Cueehiara等[4]前瞻性研究认为口服抗凝剂与血肿扩大相关。但也有有学者对使用抗血小板治疗缺血性卒中患者合并出血的研究认为，血肿的进展及不良预后与抗血小板治疗可能无关，而与年龄和血肿部位有关[5]。也有学者在动物实验研究发现，使用Asp+氯吡咯雷预处理的脑出血老鼠与未使用抗血小板药物组对比，血肿量变化无统计学差异，而华法林组血肿量增加明显，并发现血浆凝固酶是急性脑出血扩大的主要因素，而非血小板功能[6]。另有研究认为血小板活动度减少与脑室出血相关[7]。关于两者的关系，还需进一步研究。⑤出血形态及出血部位：有研究发现脑出血后形成不规则血肿其血肿扩大是规则血肿的2倍，类圆形血肿更为稳定。靠近外囊部的出血不易扩大，而丘脑出血有较高的活动性出血发生率。本组资料也发现，基底节区不规则出血易发生血肿进展。⑥早期应用甘露醇：有研究发现脑出血24h内应用甘露醇者早期血肿扩大发生率明显高于不用甘露醇者[8]。本组患者发现出血后均有使用甘露醇的经历，这也可能是加重病情的因素之一。⑧血肿密度：Barras等[9]研究发现血肿密度不均可独立预测脑出血血肿扩大。⑨出血点：Kim等[10]发现脑出血患者头部CTA显示，每个患者有1～2处造影剂外渗，而增强CT显示，每个患者有1～7处造影剂外渗，提示多点出血与血肿增大有关。头颅CTA图像中存在的点样征，与血肿扩大相关，并且多变量分析显示，点样征是血肿扩大的独立预测指标[11]。以上各项指标均有助于帮助临床医生判断颅内出血的进展情况。

另外，从表1中可以看出，介入治疗后8h以内，62.5%（5/8）的患者出现DNF，提示介入术后早期是出血高发期，应引起高度重视。37.5%（3/8）的患者在60h以后出现迟发性DNF，此时急查CT发现血肿已经较大，说明出血极可能在早期已经开始增大，之所以发生迟发性DNF，很可能是因为老年人脑萎缩，具有部分代偿能力。

从本组病例中还发现，8例患者年龄均在60岁以上，有50%（4/8）的患者具有高血压病史，国内一组临床对照资料发现，高血压脑出血的患者病前长期应用Asp，术后再出血的发生率、再出血率、死亡率明显高于病前未应用Asp的患者；6个月时日常生活能力（ADL）评分较未应用Asp患者明显降低[12]。根据Jiang He等人的荟萃分析研究，服用Asp时间超过28个月，脑出血的发生率增加[13]。所以长期应用Asp的高血压脑出血患者手术治疗时应考虑到有较高的再出血率、死亡率及致残率。

虽然在血管支架术后越来越广泛地使用氯吡格雷，氯吡格雷75mg／d增加颅内出血的风险与Asp 320mg／d也相当，但小剂量Asp同时加用氯吡格雷(或另一种抗血小板药物)是否会比停用Asp转为使用氯吡格雷更能有效地降低卒中的危险率，这些都是亟待解决的问题。美国密西根大学药学院的Reaume等对评价Asp与氯吡格雷双重抗血小板治疗的文献进行了回顾，这种联合应用对行或未行经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征患者和非急性事件PCI患者有益，而用于有动脉粥样硬化缺血性卒中史的患者或用于心房颤动患者的心源性卒中预防时，这种联合用药可增加出血[14]。本组均有联合用药经历，这也可能是出血原因之一。

围手术期如何使用Asp、氯吡格雷一直是临床医生棘手的问题。Nikolsky等[17]随访了2082例经皮冠状动脉介入术后规范二级预防的患者(抗血小板方案：Asp325mg/d，放置支架者加用噻氯吡啶250mg 2次/d或氯吡格雷75mg/d，4周)，发现血小板减少者其住院期间主要大出血事件明显升高(10.0％比2.7％，P=0.01)；其30d(8.0％比1.6％，P=0.0008)及1年(10.0％比3.9％，P=0.03)的生存率低于血小板正常者。Saioheimo等研究发现，发病前规律服用中等剂量Asp(中位数250 mg)的自发性脑出血（ICH）患者短期转归不良和病死率增高，并与ICH后第1周内血肿扩大显著相关(P=0.006)[15]。但一旦停药，心血管并发症的风险是继续使用者的3倍，而在已置入支架患者则更高(or=89.78)。Asp抗血栓作用为24h～48h，Asp的停用到血栓事件的发生平均时间为10.6d（心血管事件平均为8.5d，脑血管事件平均为14.3d）[16]，所以理论上停药2天后手术，不会增加术中出血，术后5～7d内开始用抗血小板药物就可以达到预防血栓的目的。

从表2中可发现，8例患者入院前凝血功能均正常，发生脑出血后各时段APTT、PT、TT、FIB、Plt有部分轻度异常，但并无统计学差异，到底哪项检查能反映全身凝血状态、预测颅内出血进展、判断预后及列为手术禁忌，至今尚无定论，临床医师自己也在不断探索。有研究认为PFA-100血小板功能分析、多重血小板功能分析(Multiplate)及旋转式血栓弹力计(rotation thrombelastometry,ROTEM)可以评估整体凝血系统，并可以用来监测冠脉介入术中、术后血小板功能，进行个体化治疗指导[17]。这些方法亟待在临床广泛验证。

另外介入术后发生颅内出血还应考虑到肝素过量可能，一旦肝素过量需用鱼精蛋白中和，使用量需根据肝素注射后时间而定，精确的方法应是测定凝血时间后通过剂量效应曲线算出体内肝素残留量，但操作繁琐，难在临床推广。足量鱼精蛋白中和肝素后8-9h、个别在18h后，部分患者可发生肝素反跳和出血，确切机制不明，可能与部分肝素可从复合物中解离有关，也应引起重视。

冠心病介入术后并发脑出血诊治较为棘手，其出血原因还有可能是颅内存在假性动脉瘤、血管淀粉样变等，而血压的变化可能为始动因素，抗凝剂的使用为促进因素，不适当的刺激及用药有可能进一步加速病情进展。故临床医生应高度重视早期致命性出血事件发生，一旦发现应积极早期治疗，并缩短复查时间。凝血功能正常不能排除出血可能，而何时开始使用抗凝剂还需进一步探索。