肺癌分子靶向治疗

近年来，随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，并称之为“分子靶向治疗”。与传统化疗无选择性杀伤细胞相比，分子靶向治疗针对肿瘤细胞发挥作用，提高肿瘤治疗的精确性。 分子靶向性药物不是将杀伤肿瘤细胞作为目标，而是将肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，这不仅能更加特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，而且还同时降低了对正常细胞的杀伤作用。近年来，在肺癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。

　　一、以EGFR为靶点的肺癌靶向治疗

　　表皮生长因子受体是原癌基因C-erbB-1的表达产物。40％-80％的非小细胞肺癌过度表达EGFR。EGFR与配体形成二聚体能激活酪氨酸激酶，使肿瘤细胞增殖分裂和永生化，因此目前针对EGFR的靶向治疗在肺癌治疗领域中运用广泛。

　　吉非替尼

　　吉非替尼是一种可口服的EGFR TK小分子抑制剂，主要使癌细胞阻滞于G1期。吉非替尼用于治疗NSCLC起效快，效果客观。但吉非替尼的临床研究也带给我们很多问题：为什么只有部分患者有效而且效果特好？为什么疗效只能持续一段时间？什么患者适合吉非替尼？什么样的生物学指标可预测疗效及实用性？这值得今后继续深入研究。

　　厄洛替尼

　　厄洛替尼是一种有效、可逆、选择性HER1/EGFR TK抑制剂。一项大样本Ⅲ期临床试验显示，晚期NSCLC患者接受厄洛替尼单药治疗后在中位生存期、无疾病进展期、疾病缓解期方面均较安慰剂组明显延长；1年生存率、缓解率明显提高。该项Ⅲ期试验让人们看到了厄洛替尼单药口服在难治性晚期NSCLC 治疗中的价值。

　　厄洛替尼联合化疗用于一线治疗是否同样有效？有两项Ⅲ期临床研究，前者以卡铂和紫杉醇，后者以顺铂和吉西他滨为基础联合厄洛替尼与安慰剂组比较，结果提示，在缓解率和生存期等方面，联合方案没有显示出优越性。目前联合方案不作为一线治疗的推荐方案。

　　厄洛替尼治疗后的不良反应最常见的是皮疹、腹泻，最严重的是ILD，严重时危及生命。如果ILD被确诊，应中断厄洛替尼治疗，并采取相应的治疗。

　　伊马替尼

　　伊马替尼是一种TKc-kit抑制剂，最近一项含68例患者的Ⅱ期随机临床试验，研究伊马替尼联合化疗在进展期小细胞肺癌一线治疗中的作用。卡铂+伊立替康+伊马替尼用于受试患者，结果缓解率为66％，PFS为5.7个月，中位生存期为6.3个月，3度和4度粒细胞缺乏症分别为10％和6％，提示伊马替尼联合化疗用于广泛期小细胞肺癌安全有效。

　　西妥昔单抗

　　西妥昔单抗是一种EGFR单克隆抗体，在一项随机Ⅱ期临床试验中，Rosell等将62例既往未接受化疗的ⅢB和Ⅳ期EGFR+的NSCLC患者分为两组，分别给予NP方案（顺铂+长春瑞宾）化疗及NP方案联合西妥昔单抗治疗，结果显示化疗组与联合组的有效率分别为32％及59％，目前Ⅲ期临床研究正在进行中。

　　二、以肺癌血管生成为靶点的靶向治疗

　　血管内皮生长因子在原发肿瘤的生长、转移肿瘤的形成及血管生长中都起重要作用。在大多数人体肿瘤组织中（包括肺癌），VEGF的表达大大高于其他正常组织。

　　贝伐单抗

　　贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体。2005年美国临床肿瘤学会报告的一项Ⅲ期随机临床试验中，将NSCLC患者随机分入接受一线化疗药物联合或者不联合贝伐单抗。结果发现接受贝伐单抗治疗组的有效率、PFS和稳定期都显著优于对照组，总生存期从10.2月提高到12.5月。因此，美国FDA批准贝伐单抗联合含铂的新药两药方案作为标准的一线治疗方案。该研究结果改变了NSCLC一线治疗标准方案，意义深远，引起广泛关注。

　　Zactima

　　ZD6474是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，具有较高的溶解度和生物活性作用，能选择性抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，并对EGFR也有一定程度的抑制。临床Ⅱ期试验推荐此药的口服剂量是100-300mg/d。

　　舒尼替尼

　　舒尼替尼是一种小分子TK抑制剂，能和VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合，抑制信号传导。该药主要由肝脏代谢，有较长的半衰期，但却没有累积效应。目前，临床Ⅱ期试验推荐口服剂量是50mg/d，连续4周，并有2周的休疗期。

　　索拉非尼

　　索拉非尼既能抑制Raf激酶，还能抑制VEGFRs，包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-Kit。

　　血管内皮抑素

　　血管抑素及内皮抑素是新发现的高效、特异血管抑制因子。为验证重组人血管内皮抑素联合化疗在晚期NSCLC中的作用，2003年4月至2004年6月由孙燕等中国学者进行了随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床试验，评价NP方案联合血管内皮抑素与NP联合安慰剂治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。结果提示血管内皮抑素与NP方案联合，能改善晚期NSCLC的反应率及中位肿瘤进展时间且安全性较好，有较好的临床应用前景。

　　目前，多数抗血管生成的治疗措施尚处于实验研究或临床试用阶段，还存在着不少问题。如用抗血管生成治疗后，肿瘤细胞可以产生耐受性，停止用药后，肿瘤便又开始复发生长等，且其疗效的综合评价也还有待于长期的临床观察证实。虽然目前抗血管生成治疗尚处于初期尝试阶段，但随着血管生成与肿瘤发生发展机制研究的深入，人们可以乐观地预计抗血管生成在肺癌治疗中会受到日益重视，成为肺癌综合治疗的重要措施之一。

　　三、总结

　　回顾肺癌靶向治疗的进展，诸多问题需要解决：靶向治疗药物怎样才能只作用于肿瘤细胞靶点，而不作用于正常细胞的相同靶点？临床上怎样通过检测一些指标了解“靶向药物”对肺癌产生作用？怎样选择“靶向药物”与其他治疗方法联合应用才能产生相加或协同作用？怎样确定“靶向药物”的最佳生物学剂量？由于晚期肺癌化、放疗研究进展缓慢，人们越来越关注肺癌的靶向治疗，这是

肺癌治疗新的领域，随着基础研究、临床试验技术和相关技术的不断发展，肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会更加成熟。