专家观点：助眠药在精神障碍患者中的应用

多种精神障碍均可出现睡眠症状。越来越多的证据显示，失眠影响着多种精神疾病的病程及治疗，尤其是与心境障碍之间存在很强的双向关联。然而，目前针对镇静催眠药疗效及安全性的了解大多建立在单纯的睡眠障碍患者，而非共病患者的研究基础之上。

 上海市精神卫生中心精神科刘强

针对这一问题，研究者Shane Creado与David T. Plante针对近期相关文献进行了总结，并评估了镇静催眠药在各种精神疾病治疗中的使用，研究于7月14日发表于《Current Psychiatry Reports》，要点如下：

抑郁症

失眠及抑郁症状

失眠在重性抑郁障碍（MDD）中非常常见，高达90%的患者在心境发作期间存在入睡或睡眠维持困难。30余年以来，SSRIs已成为单相抑郁的主要治疗方法，此类药物往往无显著的抗胆碱能及抗组胺能作用，虽然减少了一系列副作用，但对睡眠症状的辅助治疗效果较弱。在此背景下，研究设计的有效模式已发展为：针对伴发失眠的MDD患者采取开放标签SSRI联用一种盲法镇静催眠药治疗，由此观察镇静催眠药对睡眠及精神症状的效果。

Fava等首次报告了氟西汀联用艾司佐匹克隆3mg睡前服用的疗效，发现不仅显著改善了睡眠相关症状，抑郁症状也得到了显著改善。此后，Fava等又进行了一项随机对照试验，对广泛性焦虑障碍伴失眠患者采取艾司西酞普兰联合艾司佐匹克隆3mg夜间服用治疗，并将结果与前述试验进行了合并事后分析。结果显示，联用艾司佐匹克隆可显著改善失眠症状。此外，联用艾司佐匹克隆治疗8周后，患者HAMD-17得分较基线显著下降，但焦虑/躯体化条目得分并无此变化。

另一项近期研究验证了开放标签SSRI（艾司西酞普兰）联用唑吡坦ER 12.5mg对MDD伴失眠患者的疗效。结果显示，唑吡坦ER提高了受试者自我报告的睡眠时长及连续性，改善了次日功能，但艾司西酞普兰的抗抑郁应答并未提升。

唑吡坦ER与艾司佐匹克隆在抗抑郁效果上表现出的差异引出了一个重要问题，即不同的药物药理性质可能导致对抑郁症状的作用不同。尽管两种药物均为非苯二氮䓬类苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs），但二者对GABA-A受体亲和力不同，其中唑吡坦对α1亚型具高度选择性，而艾司佐匹克隆对包含α3及α5亚单元的GABA受体具高活性。上述两种药物对抑郁症状作用的差异是否与神经药理特性相关尚有待探讨，但可为未来研究提供方向。

自杀观念

研究的另一重点是镇静催眠药对抑郁症伴发失眠患者自杀观念的影响。大量文献表明，失眠是自杀的一个独立风险因素，对失眠的有效治疗可能降低自杀风险。然而，以往针对SSRIs联用镇静催眠药的研究多排除了自杀高风险人群，且实际中临床医生出于安全性考虑（如超剂量使用），往往不对存在自杀观念的患者处方镇静催眠类药，因此该领域的研究非常重要。

为了明确镇静催眠药对自杀观念的影响，在美国国立精神卫生研究院（NIMH）的资助下，一项设计严密的多中心随机临床试验正在招募受试者，旨在对伴发失眠及自杀观念的成年抑郁症门诊患者采取开放标签SSRI联用唑吡坦ER治疗并评估疗效。人们对这一研究结果翘首以待，因为它很可能对精神科的标准治疗产生深远影响。

双相障碍

失眠可发生于双相障碍的所有阶段，包括躁狂、抑郁及心境正常期。睡眠障碍可引起心境转相，尤其是躁狂。近期Cretu等对89例已缓解的双相障碍患者进行了1年随访，发现睡眠障碍不仅与残留情绪症状显著相关，还可早期预测情绪复发。这一发现强调了治疗双相障碍患者睡眠障碍的重要性。

雷美尔通及BZRAs

针对轻至中度躁狂伴失眠的双相障碍门诊患者，McElroy等评估了雷美尔通8mg夜间服用的疗效，其他药物维持不变（除个别因副作用需减少剂量外），治疗时长8周。结果显示雷美尔通在主要转归上（65项匹兹堡失眠评定量表）并未表现出优于安慰剂的疗效，对躁狂症状及整体疾病严重度也无明显效果，但整体抑郁症状评级上表现出改善，且未观察到严重不良事件。该项研究局限性在于样本量较小（n=21），且患者为轻躁狂发作，可能较难推广至实际临床。

Norris等进一步扩展了雷美尔通对失眠的研究，受试者（n=83）基线处于双相障碍平稳期，在常规抗精神病药基础上被随机分配至联用雷美尔通8mg治疗组或安慰剂组，随访24周或至抑郁或躁狂发作。结果显示，雷美尔通治疗患者相较于安慰剂组心境复发的比例约低2倍。在PSQI改善上，末次观察并未发现显著变化，但治疗第8-20周观察到了改善倾向。研究者认为，雷美尔通对PSQI的作用不明显，可能与患者已被处方具有镇静作用的抗精神病药物有关。

Schaffer等在361例双相障碍患者中，对唑吡坦（速释剂及缓释剂）、艾司佐匹克隆、扎来普隆及雷美尔通的有效性及安全性进行了评估。结果显示约半数患者需每日服用镇静催眠药，BZRAs治疗成功率（定义为CGI-BP较大或很大程度改善）为36%-60%，而雷美尔通成功率较低（15%），所有药物均耐受性良好。

抗抑郁药

具有镇静作用的抗抑郁药被广泛用于治疗双相障碍患者的失眠，但证据有限。以往研究表明，TCAs及曲唑酮可能增加心境转相风险，因此对该类药物安全性及有效性的研究非常重要。Wichniak等近期对镇静类抗抑郁药（曲唑酮、米氮平及阿戈美拉汀）诱发躁狂的病例报告进行了回顾，发现曲唑酮及米氮平更可能在存在其他转躁风险（如未使用心境稳定剂）的患者中引起转躁，且多发生于高剂量处方时。

因此，在使用该类药物治疗伴发失眠时，应仅用于持续使用心境稳定剂的患者，并应仔细监测。

失眠以外的获益

除改善失眠症状外，镇静催眠药还可能在双相障碍患者中提供其他方面收益，如降低吸烟率。此前研究发现，失眠与戒烟失败存在关联，因此辅助睡眠的药物或可促进戒烟效果。Forrest等针对双相障碍吸烟患者的RCT研究发现，同时使用催眠药的患者更可能停止吸烟。尽管试验存在局限性，但为未来研究提供了一个可能方向。

精神分裂症

精神分裂症症状包括阳性、阴性及认知症状等，三者均可对患者社会功能造成损伤，特别是认知症状包括执行功能降低、注意力集中困难、工作记忆降低。精神分裂症患者最常见的睡眠障碍包括入睡及睡眠维持困难，而睡眠问题可在一定程度上加重患者的认知损害。

失眠

Tek等针对39例伴发失眠、临床稳定的精神分裂症门诊患者开展了艾司佐匹克隆3mg夜间服用或安慰剂治疗试验，结果显示艾司佐匹克隆表现出显著疗效，在ISI得分变化上显著优于安慰剂组。尽管对失眠疗效显著，但艾司佐匹克隆并未在除工作记忆外的其他次要转归方面表现出明显效益，即对认知功能方面无明显改善作用，包括处理速度、注意力、言语及视觉学习、推理/解决问题及社会认知。

对睡眠纺锤波的作用

除工作记忆外，人们还提出假设：艾司佐匹克隆可改善精神分裂症患者睡眠相关的程序性记忆。精神分裂症患者在隔夜进行的手指敲击运动序列任务（MST）中存在困难，可能与患者睡眠纺锤波降低及非快速眼动睡眠特征有关。由于艾司佐匹克隆可增强丘脑网状核GABA能神经元，或可改善这一问题。

Wamsley等在21例精神分裂症患者中验证了艾司佐匹克隆对睡眠纺锤波及隔夜MST表现的作用，发现接受艾司佐匹克隆3mg/d治疗患者的纺锤波数量及密度均较基线及安慰剂组显著增加，但隔夜MST表现并未显著提高。结果表明，药物对睡眠纺锤波的药理作用或可为精神分裂症患者带来一定益处，但仍需进一步研究。

创伤后应激障碍（PTSD）

PTSD是最常见的精神疾病之一，如美国PTSD的终生患病率约为7%。睡眠障碍是PTSD的核心症状之一，失眠及噩梦构成了诊断标准的组成部分。因此，睡眠问题已成为PTSD的重要治疗目标。

近期文献综述显示，哌唑嗪可作为PTSD失眠及噩梦的一线治疗药物。还有证据表明，艾司佐匹克隆辅助治疗可能对PTSD睡眠障碍有效。Pollack等进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，对PTSD伴睡眠障碍患者采取艾司佐匹克隆3mg夜间服用治疗3周，发现治疗组患者睡眠潜伏期显著缩短、睡眠质量明显提高。此外，与抑郁症研究结果相似，试验还发现艾司佐匹克隆显著改善了PTSD症状。由于样本量有限，未来研究应进一步验证这一结论。

此外，疗效对比研究应针对镇静催眠药及其他超说明书使用的药物疗效进行比较，尤其是考虑到非典型抗精神病药常因镇静催眠作用而处方于PTSD患者。未来的研究应对二者的睡眠症状、PTSD症状作用以及副作用谱（第二代抗精神病药与体重增加、代谢综合征等有关）等展开对比。

结论

由于睡眠在许多精神障碍的病程中发挥着不可或缺的作用，对镇静催眠药的研究或可显著影响临床精神药理学的实践。然而，催眠药物用于精神疾病的证据依然相对有限，许多因素也限制了初级及次级医疗提供者对镇静催眠药的处方，且最佳使用方法仍存在争议。针对睡眠障碍的有效管理可降低精神疾病的发病率与死亡率，以及预防严重疾病的发作，确定何时与如何使用该类药物至关重要

文献索引：Creado S, et al.An Update on the Use of Sedative-Hypnotic Medications in Psychiatric Disorders.Curr Psychiatry Rep (2016) 18:78. Published online: 14 July 2016. DOI10.1007/s11920-016-0717-y