2015肺癌年度进展：晚期肺癌靶向治疗篇

       近期 IASLC 在其官方杂志 JTO 的网站上刊登了 IASLC 对2015年肺癌领域进展的回顾文章。该文章涉及了肺癌的预防、早期检测、分期标准的改变，不同分期患者治疗方案的进展及对未来的展望。医脉通近期将对该文章各个部分进行编译整理。本文为晚期 NSCLC 靶向治疗部分。

个体化治疗与靶向治疗简介

       人们对 NSCLC 的认识，已经从一种单一疾病逐渐转变为由明确的基因亚型和临床亚型组成的一组疾病。特别是肺腺癌（ADC）目前已可以认为是一系列不同分子亚型的疾病，因为大多数是由单一肿瘤驱动基因突变引发的。这些驱动基因突变主要会引起下游各细胞信号通路异常，包括丝裂原蛋白活化激酶（MAPK）/胞外信号调节激酶（ERK）或磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB/Akt）通路。这些驱动基因包括 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因（KRAS）突变、表皮生长因子受体（EGFR）突变、B-Raf 原癌基因丝/苏氨酸激酶基因（BRAF）突变、MET 原癌基因受体酪氨酸激酶（MET）exon 14 突变、erb-b2 受体酪氨酸激酶2基因（ERBB2）突变、神经母细胞瘤 RAS 病毒（v-ras）癌基因同源基因（NRAS）突变、Harvey 大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因（HRAS）突变、MAPK 激酶1（MEK1）突变、成纤维细胞生长因子受体2/3基因（FGFR2/FGFR3）突变、神经营养因子受体酪氨酸激酶2型受体基因（TrkB）突变、ROS 原癌基因1受体酪氨酸激酶基因（ROS1）融合、ret 原癌基因（RET）融合、神经营养因子受体酪氨酸激酶1型受体基因（NTRK1）融合，以及 MET、ERBB、FGFE1/2 基因扩增。其中一些的发生率非常低。随着复合基因检测和通过二代测序进行高通量基因测序的进展，医生能够在日常检测中及时获得各种治疗相关的分子信息，而这些信息对真正的个体化治疗是非常必要的，尤其是在目前分子靶向药物越来越多的情况下。

       由实证为主的治疗决策向机制为基础的生物标志物驱动的治疗决策的转变，已深刻的影响着患者的临床结局。一项对吉非替尼在日本获批前后 EGFR 突变的 NSCLC 患者治疗情况的历史比较显示，吉非替尼使这类患者的中位 OS 提高了一倍，27.2个月 vs. 13.6个月。在二线和三线治疗方面，ALK 阳性 NSCLC 患者接受克唑替尼 vs. 接受不含克唑替尼的治疗的1年生存率为70% vs. 44%。随着二代、三代治疗 EGFR 突变和 ALK 重排 NSCLC 的药物的上市，多线靶向治疗克服耐药已成为可能，患者在未来预期能得到更大的生存获益。

       然而这些成功同样带来了新的挑战。由于很多已知的 NSCLC 分子亚型患者比例较低，入组人数较少，因此需要新型的临床试验设计。具有创新性和复合性的伞式试验正在这方面进行尝试，这种试验能够平行进行多臂/多策略研究。

       未来的监管审批也需要依赖使用非经典的“替代性终点”的单臂研究，就像2011年克唑替尼获批治疗 ALK 重排 NSCLC 一样，在2015年较晚时候 Osimertinib 获得美国 FDA 批准治疗 EGFR T790M 突变阳性并接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者。

       患者间异质性和肿瘤间异质性也在另一层面增加了治疗的复杂性，一些情况下这些异质性能够预测患者获得性耐药的机制。尽管外周血液循环肿瘤 DNA 技术仍需确认并获得监管部门审批，但是这项技术有可能给出比肿瘤活检标本更准确的生物标志物检测结果，尤其是在耐药发生的情况下。

       尽管如此，在一些 NSCLC 亚型的治疗方面，进展仍非常不足，比如鳞状细胞肺癌、特定亚型的 ADC（如 KRAS 突变的 ADC）以及没有任何已知可用于靶向治疗的突变的癌症患者。

       最后，在所有 NSCLC 乃至所有实体瘤治疗中，阐明靶向治疗、免疫治疗和化疗的最佳使用时间和顺序依旧是临床医生必须持续努力的方向。

ALK 和 ROS1

       在过去一年中，对 ALK 阳性 NSCLC 的分子生物学和耐药机制的理解都有了进一步的发展，同时监管部门批准了新的免疫组化（IHC）分析，FDA 也批准了第三个 ALK 的应用。在 ALK 阳性 NSCLC 的研究中又报道了8种新型 ALK 基因融合方式（SOCS5、CLIP4、BIRC6、DCTN1、SQSTM1、EIF2AK、PPM1B、PRKAR1A）。证据显示棘皮动物微管蛋白4（EML4）的 HELP 结构域参与 RAS-MAPK 通路是 ALK 抑制剂耐药的可能机制。此外，MAPK、SRC 原癌基因非受体酪氨酸激酶及 EGFR 信号通路也为不携带耐药 ALK 突变的肿瘤提供了 ALK 抑制剂耐药的旁路机制。2015年6月，FDA 批准 Ventana ALK(D5F3) IHC 分析作为检测 ALK 融合的伴随诊断检测。

       二代 ALK 抑制剂艾乐替尼比克唑替尼有更高的颅内活性，包括对软脑膜癌病的活性。该药以获得 FDA 批准用于治疗 ALK 阳性且克唑替尼难治性/不适用的 NSCLC 患者。ALK 抑制剂的连续使用能够增加患者的 OS，一些 ALK 阳性患者达到了大约5年的 OS。三代 ALK/ROS1 抑制剂 Lorlatinib 能够克服 ALK 耐药突变（不包括 ALK L1198F），目前已在进行治疗 ALK 阳性和 ROS1 阳性 NSCLC 患者的 Ⅱ 期试验（NCT01970865）。ALK I1171X 耐药突变和 ALK F1174X 耐药突变对艾乐替尼和色瑞替尼有不同的敏感性，也许可用来确定使用哪种抑制剂。另一个 ALK 耐药突变被发现，Shaw 等的病例报告中发现了 C1156Y-L1198F 突变，该突变对 Lorlatinib、Brigatinib、色瑞替尼和艾乐替尼均有耐药性，但对克唑替尼重新具有敏感性。分子结构的研究显示，L1198F 突变能更好的与克唑替尼结合，从而抑制 C1156Y 突变增加的激酶活性。

       2014年-2015年，ROS1 也发现了4种新型融合方式（CLTC、LIMA1、MSN、TMEM106B）。而一项综合性 meta 分析也给出了 ROS1 阳性 NSCLC 的发生率和临床病理学特征。基于一项原始的克唑替尼 Ⅰ 期临床试验的 ROS1 阳性 NSCLC 患者拓展队列的有效性结果，克唑替尼治疗晚期转移性 ROS1 阳性 NSCLC 的补充新药申请获得了优先审批权。克唑替尼治疗 ROS1 阳性患者的回顾性分析证实克唑替尼能带来较高的总缓解率，随后 FDA 在2016年3月批准克唑替尼可用于治疗 ROS1 基因突变阳性的转移性 NSCLC 患者。而不同于 ALK G2032R 的克唑替尼耐药突变 ROS1 D2033N 也已被发现。

EGFR

       EGFR 靶向治疗依旧是临床试验和新药开发中的活跃领域。两种 EGFR 靶向药物（Osimertinib 和 Necitumimab）已经获批，首个比较一代和二代 EGFR TKI 的试验结果也已发表。LUX Lung 7研究比较了未经治的 EGFR 突变阳性的患者接受阿法替尼或吉非替尼的疗效；主要终点包括无进展生存（PFS），治疗失败时间和 OS。结果显示阿法替尼改善了 PFS（HR=0.73，95%CI 0.57-0.95，P=0.017）；然而中位 PFS 阿法替尼组 vs. 吉非替尼组为 11.0个月 vs. 10.9个月。肿瘤缓解率阿法替尼有显著改善，70% vs. 56%；OS 数据尚不成熟。EGFR TKI 相关严重毒性事件方面，阿法替尼组出现更多的皮疹、口腔炎和腹泻。二代 TKI 可认为是一线治疗 EGFR 阳性患者的一种选择，但是不大可能完全替代一代 EGFR TKI。

       EGFR TKI 最常见获得性耐药机制（～60%）为 EGFR T790M 突变。一种突变特异性 EGFR 抑制剂 Osimertinib（AZD9291）对于此类患者具有临床有效性，并已通过 FDA 的快速审批。该项审批是基于两项考察该药治疗接受过前线系统化疗及 EGFR TKI 并进展的，且携带 EGFR T790M 突变的晚期 EGFR 突变患者疗效的研究结果。两项研究共入组411位患者，盲态独立中心审核确认的缓解率为59%。最常见副作用为腹泻和皮疹，不到5%的患者出现3/4级毒性事件。

       尽管 EGFR 突变罕见于肺鳞癌，但 EGFR 表达很常见。一项 Ⅲ 期临床试验考察了 EGFR 抗体 Necitumumab 联用顺铂+吉西他滨治疗1093位患者的疗效。结果显示三药组延长了 OS（11.5个月 vs. 9.9个月，HR=0.84，95%CI 0.74-0.96，P<0.01）和 PFS（5.7个月 vs. 5.5个月，HR=0.85，95%CI 0.74–0.98，P=0.02）。三药组患者有更高的皮疹和痤疮样皮炎发生率。此外，在晚期肺鳞癌领域，开放标签的 Ⅲ 期随机对照试验 LUX Lung 8 研究（n=795）的结果也已公布。结果显示在二线治疗方面，与厄洛替尼相比，阿法替尼改善了 PFS（2.6个月 vs. 1.9个月，HR=0.81，P=0.0103）和 OS（7.9个月 vs. 6.8个月，HR=0.81，P=0.0077）。申请阿法替尼在一线化疗进展后二线治疗晚期肺鳞癌的文件也已经向 FDA 和欧洲药品管理局提交。

其它靶点

       BRAF 突变。属于 KRAS 下游的 RAF 激酶家族的 BRAF 突变（最常见为 V600E 突变）大约占 NSCLC 患者的1%-3%，更常见于吸烟者。与早期的一系列数据相一致，第一项前瞻性试验（BRF113928）显示达拉菲尼治疗 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者的缓解率达到了40%。加入 MEK 抑制剂曲美替尼能将总缓解率增至63%。维罗非尼同样具有治疗活性。

       KRAS 突变。更常见于吸烟者的 KRAS 突变在肺腺癌患者中大约占20%-25%，肺鳞癌中大约占4%。到目前为止，没有已证实的治疗 KRAS 突变的靶向药物。随机 Ⅱ 期试验中，在多西他赛中加入 MEK 抑制剂司美替尼改善了中位 OS（9.4个月 vs. 5.2个月）但加入厄洛替尼未能改善患者结局。曲美替尼联用培美曲塞或多西他赛显示出有希望的活性。在初期获得有希望的结果后，MEK 抑制剂 Tivantinib 联用厄洛替尼的方案在 Ⅱ 期试验中宣告失败。前临床数据支持雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mTOR）抑制剂和粘着斑激酶（FAK）抑制剂为可能的治疗策略，同时免疫检查点抑制剂也可能非常具有活性。基于三个共存基因突变，即丝/苏氨酸激酶11（肝激酶 B1）、肿瘤蛋白 p53、细胞周期依赖激酶抑制剂 2A/B，三种主要的 KRAS 突变 ADC 亚型不同的生物学特征和治疗弱点也已被发现。

       RET 重排。RET 原癌基因约占 NSCLC 患者的1%-2%，一部分与年龄更小或轻度吸烟史相关，尽管在欧洲，大量患者中位年龄62岁，一部分有重度吸烟史。RET 肺癌对培美曲塞、卡赞替尼和凡德他尼有较好的应答。前临床研究同样支持艾乐替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗此类患者。

       MET 扩增。MET 原癌基因酪氨酸激酶受体（MET）是一种肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体。MET 扩增与预后更差相关，大约20%肺癌患者表现出 MET 扩增。各种 MET 抑制剂，包括克唑替尼和 Tivantinib 已显示出临床活性。在第一项报道 MET exon 14 剪接突变（ADC 患者中约占4%）的文章显示克唑替尼和卡赞替尼有显著的活性。MET exon 14 跳跃突变在肉瘤样癌中发生率很高，这是一种预后很差的罕见低分化非小细胞癌。

       NTRK1。由神经营养因子酪氨酸激酶1（NTRK1）重排造成的癌症基因高亲和性神经生长因子受体（原肌球蛋白受体激酶 A）蛋白融合，是一种罕见的 NSCLC 驱动基因，报道显示突变率小于1%-3%。正在进行的原肌球蛋白受体激酶抑制剂（Entrectinib 和 LOXO-1）相关临床试验对 NSCLC 患者和其它组织学癌症患者开放，并已表现出初期缓解。

       原文编译自：Scientific Advances in Lung Cancer 2015. J Thorac Oncol 2016 May;11(5):613-638 PMID:27013409