第二代PD-1抑制剂---M7824

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邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 影子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

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2018年是免疫治疗年，美国和日本的科学家因为免疫治疗获得了诺贝尔医学奖，这是对免疫治疗抗肿瘤最大的肯定。免疫治疗作为一种创新的治疗方式，已成为肿瘤治疗研究领域的热点。那么到底免疫治疗是如何抗肿瘤？我们通常所说的免疫治疗（即抗PD1/抗PD-L1治疗）不是直接杀伤癌细胞，而是让身体的免疫系统来杀灭癌细胞。免疫细胞（T细胞）就像警察，在身体内寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白。如果是正常的细胞，表面会有PD-L1蛋白；T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞，细胞表面没有PD-L1蛋白，那就惨了，T细胞就要揍得它体无完肤。这是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。

但是癌细胞很聪明，很多癌细胞表面也能表达PD-L1，试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而我们用的免疫治疗正是利用这个特点，注入抗PD1/抗PD-L1抗体，结合肿瘤细胞表面的PD-L1.使其能够被人体的免疫系统T细胞识别，而达到杀伤肿瘤的作用。但是PD-1抑制剂有效率并不高，仅有约20%的患者能对PD-1抑制剂的治疗产生应答，实现长久控制。科学家们又发现了新的治疗肿瘤的办法，就是M7824，它是PD-1的升级版。M7824同时阻断免疫逃逸的PDL1和TGF-β途径，这些途径是独立但互补的，对自适应和先天免疫系统均有影响，多通路抑制免疫逃逸，联合抗肿瘤。

话不多说，直接上数据：

实验设计：在该第1阶段研究的3 + 3剂量递增组分（NCT02517398）中，符合条件的晚期实体瘤患者每2周一次以1,3,10或20 mg / kg接受M7824，直至确诊进展，不可接受的毒性或试验戒断;另外，一组人群接受初始0.3mg / kg剂量以评估药代动力学/药效学（PK / PD），然后给予10mg / kg剂量。主要目标是确定安全性和最大耐受剂量（MTD）;次要目标包括PK，免疫原性和最佳总体反应。

结果：19名重度预处理的ECOG 0-1患者接受了M7824。 4例患者发生≥3级治疗相关不良事件（继发于局部大疱性类天疱疮的皮肤感染，无症状脂肪酶增加，伴有贫血的结肠炎和低钾血症的胃轻瘫）。未达到MTD。 M7824饱和的外周PD-L1并且在整个给药期间以> 1mg / kg隔离任何释放的血浆TGF-β1，-β2和-β3。所有剂量水平都有疗效的迹象，包括1例持续确诊的完全反应（宫颈癌），2例持久的确诊部分反应（PRs;胰腺癌;肛门癌），1例近PR（宫颈癌）和2例延长在研究开始时患有疾病的患者中的疾病稳定（胰腺癌;类癌）。

结论：对于经过前期治疗失败的晚期实体瘤患者，M7824具有可控的安全性。有效性的早期迹象令人鼓舞，并且在一系列肿瘤中正在进行多个扩增队列。PD-L1和转化生长因子β（TGF-β）的联合抑制是有希望的治疗策略，因为这些关键途径具有独立和互补的免疫抑制功能。

M7824（MSB0011359C）是一种创新的一流双功能融合蛋白，由a组成抗人PD-L1的人IgG1单克隆抗体与TGF-β的细胞外结构域融合受体II（TGF-βRII）作为TGF-β“陷阱”起作用。M7824的抗PD-L1部分基于在avelumab上，已被各国批准用于治疗转移性疾病Merkel细胞癌和美国用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮细胞癌在含铂化疗期间或之后进展的癌症。

与上述假设一致，即同时抑制PD-L1和TGF-β途径可能导致增强的抗肿瘤活性，小鼠模型的临床前研究表明M7824与抗PD-L1相比具有改善的抗肿瘤活性单独使用抗体或TGF-β诱捕剂，延长生存期并赋予长期保护性抗肿瘤作用肿瘤再激发后治愈小鼠的活性，并显着增加CD8 + T细胞和自然杀伤（NK）细胞浸润，同时减少髓样抑制细胞（MDSC）与抗PD-L1抗体相比，肿瘤内的浸润。进一步支持PD-L1和TGF-β之间互补相互作用的可能性途径，临床前研究也显示了M7824的能力 。

目前免费的药物临床研究

（可入组）

   

实验标题

在一线化疗治疗失败或无法耐受的胆管癌中考察M7824单药治疗有效性的II期研究

适应症

一线化疗治疗失败或无法耐受的胆管癌

实验目的

基于客观缓解率评价M7824的临床有效性。

试验信息

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： II期

设计类型： 单臂试验

随机化： 非随机化

盲法：   开放

试验范围： 国际多试验

目标入组人数：总体141人，中国50人

主要入选标准

1  在签署知情同意书时≥18岁。在日本，如果受试者≥18岁但<20岁，则除了受试者书面知情同意书外，还应提供其父母或监护人的书面知情同意书。

2  受试者具有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性BTC。

3  强制要求在首次研究干预前28天内采集肿瘤（原发性或转移性）存档样本或新鲜活检组织。细针抽吸活检、经导管抽吸或细胞块不可接受。可接受内镜逆行胆管造影或导管内超声辅助活检，首选细针或切除活检，或切除组织。根据实验室手册，肿瘤活检和肿瘤存档样本必须适用于生物标志物评估。

4  患有BTC的受试者必须对于铂类药物为基础的1L全身化疗不能耐受或者治疗失败。接受铂类药物为基础的辅助化疗并在辅助治疗结束后6个月内有疾病复发证据的受试者也具有研究资格。如果辅助化疗期间或其后6个月内复发，则将铂类药物为基础的辅助化疗计为1L化疗。

5  疾病必须可测量，且至少存在一个单维可测量病灶（根据RECIST 1.1），并由独立审查委员会（IRC）独立进行确认。

6  入组研究和M7824治疗第1天时，美国东部肿瘤协作组（ECOG PS）为0至1。

7  根据研究者判断预期寿命≥ 12周。

8  接受根治性治疗且>3年无复发的癌症，或者接受根治性治疗的早期癌症，包括宫颈原位癌，浅表性、非侵入性膀胱癌，基底细胞或鳞状细胞原位癌。内窥镜下切除局限在粘膜层（食道、胃部和结肠直肠）的早期胃肠道（GI）癌症，且>1年内未复发的受试者允许参加研究。排除其他既往和/或并发癌症。

9  具有充分的造血功能，定义为白细胞（WBC）计数≥计3 × 109/L，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 × 109/L，淋巴细胞计数≥ 0.5 × 109/L，血小板计数≥75 × 109/L和血红蛋白（Hgb）≥9 g/dL（在没有输血的情况下）。

10  具有充分的肝脏功能，定义为总胆红素水平≤ 1.5 ×正常值范围上限（ULN）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≤2.5 × ULN和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤ 2.5 × ULN。对于肿瘤累及肝脏的受试者，可接受AST ≤ 5.0 ×ULN，ALT ≤ 5.0 × ULN。

11  具有充分的凝血功能，定义为凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）≤ 1.5 x ULN，除非受试者接受抗凝药治疗。

12  白蛋白≥ 3.0 g/dL。

13  乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）阳性受试者必须接受治疗且在入选研究时抗病毒药物剂量稳定（例如，恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定；不允许接受阿德福韦或干扰素治疗），并根据适当的说明书指南执行拟定监测和管理（包括基线HBV DNA含量）。接受活动性病毒性丙型肝炎（HCV）治疗的受试者必须在入组研究时接受稳定剂量的药物治疗，并根据适当的获批抗病毒药物说明书指南执行计划的监测和管理。

14  具有充分的肾脏功能，定义为按照Cockcroft-Gault公式，或者采用采集的24小时尿液测定的肌酐清除率（CCr），肌酐≤ 1.5 x ULN或估算的CCr> 40 mL/min。 a. CCrl（mL/min） = （140-年龄） x 体重（kg）/（72 x 血清Cr jaffe）b. 如果是女性，×0.85 c.如果采用酶法测量Cr，则增加0.2，并用作Crjaffe = 0.2 +Crenzume。

15  若男性受试者同意在干预期间以及研究干预末次给药后至少4个月内遵守以下要求，则有资格参与研究：a. 不得捐献精子并且：b. 不得与女性发生性交或 c. 使用男用避孕套：d.与当前未怀孕的WOCBP女性发生性交时使用男用避孕套，并建议女性伴侣使用高效避孕方法（附录3中详述的年失败率<1%的方法），因为避孕套可能会破损或渗漏 e.参加任何导致精液暴露的活动。

16  对于非妊娠或哺乳期的女性受试者，如果符合以下至少一种条件，即有资格参加本研究：a.非WOCBP 或 b. 如果为WOCBP，应在以下期间使用高效避孕方法（即附录3中描述的年失败率<1%的方法，首选使用者依赖性较低的方法）：c. 首次研究干预给药前，如果使用激素避孕法： d. 需完成至少一个4周口服避孕药丸给药周期，并且已开始月经周期或 e.使用长效避孕药或延长周期口服避孕药达至少28天，并且高灵敏度测定结果记录为妊娠阴性。 f. 处于干预期间g .研究干预期后（即末次研究干预给药后），距离末次研究干预给药至少2个月。对于致畸药物，如果会与激素类避孕药产生DDI，从而导致避孕效果不可靠，则必须使用年失败率< 1%的替代方法。研究者应在首次研究干预给药前评价避孕方法的效果。首次研究干预给药前24小时内，血清或高灵敏度尿妊娠试验（按当地法规要求）结果为阴性。如果尿妊娠试验不能确认为阴性（例如结果不确定），则需进行血清妊娠试验。