【科普】认识血液系统罕见病——湿疹血小板减少免疫综合缺...

湿疹血小板减少免疫综合缺陷症(WiskottAldrich Syndrome，WAS)是由WAS蛋白（WASp）基因突变引起的罕见的X连锁疾病。人群中发病率约为10万至100万分之一。多于六个月以内的婴儿期起病，成人罕见。是以血小板减少，小血小板，湿疹，免疫缺陷，自身免疫性疾病和恶性肿瘤高易感性为临床特征。随着年龄增长可死于颅内出血，严重感染，以及继发的各种恶性肿瘤及自发的免疫性疾病。WAS患儿对多糖抗原不能产生抗体，所以容易感染有荚膜的细菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌。患儿的感染表现多样，可有轻度、反复、严重感染，不一定与免疫学检查异常程度一致。WAS是一种单基因遗传病，1937年Wiskott首次报道了3例男婴患儿，后1954年Aldrich证明了该病是X连锁隐性遗传，故命名Wiskott Aldrich Syndrome，简称WAS。

WAS的致病基因位于X染色体短臂Xp11.22-p11.23上，该基因编码WAS蛋白（WASp）。这种蛋白包含501个氨基酸，在非红细胞造血细胞的细胞质内表达，作用于细胞膜表面肌动蛋白细胞骨架形成的信号传导主要参与细胞内信号传导及细胞骨架重构，并有助于细胞伪足小体的形成对细胞的移动其重要作用。WASP基因突变将影响淋巴细胞，血小板内信号传导和细胞骨架组合，从而影响血小板生成，聚集和淋巴细胞迁移，接受抗原刺激，信号传导及活化等功能。目前国际上已经报道了400多种WASP基因的突变类型，该基因上不同的功能区域，不同的类型突变可导致各异的临床表型。例如X-连锁血小板减少症，X-连锁粒细胞减少症，间断的X-连锁血小板减少症，这些症状被认为是WAS的轻症变异性。

WAS的典型临床表现为血小板减少，湿疹，反复感染三联征，约在25%的病例中出现。血小板减少伴血小板体积减少是该病持续显著的特点。反复的湿疹常见于约80%的WAS患儿。常见的反复感染如肺炎，肠道感染，鼻窦炎及外耳道炎症等。严重者也可并发败血症，脑膜炎，EB病毒感染等。WAS同时合并自身免疫功能缺陷，患儿容易患有自身免疫性溶血性贫血，粒细胞减少症，关节炎，血管炎等。

基因检测是确诊WAS的检测手段，基因检测可以对确诊病例的家族成员进行携带者筛查，遗传咨询和产前诊断，避免基因缺陷患儿的出生。WAS患儿的致病基因由患儿母亲的X染色体遗传而来。因此，WAS发病率男性明显高于女性。致病基因携带的母亲，若生女孩则发病，生男孩有一半的几率发病。
典型病例分享：患儿，男，77天，腹泻便血，伴血小板减少一个月，并伴有湿疹。患者没有家族史，临床上怀疑，血小板减少性紫癜，WAS综合症，经二代基因测序发现该样本在血小板减少性紫癜的基因上未见异常，在X连锁先天性重症中性粒细胞减少症、X连锁血小板减少症Wiskott- Aldrich综合征，相关基因WAS存在一处半合子突变。

遗传报告解读：该样本在此基因外显子区域发现一处半合子突变点:c.332_333del(缺失突变)，导致氨基酸改变 p.T111fs(移码突变)。对蛋白功能的影响可能较大，患者的WAS基因的半合子突变来自于其母，虽在已知的数据库中未见报道，但结合临床其他检测及家系该点突变就是引起该病的主要原因。

患儿：chrX:48543994存在 c.332_333del 的半合子突变

患儿父亲野生型，无突变

患儿母亲chrX:48543994存在 c.332_333del 的杂合突变

目前，异基因造血干细胞移植是根治WAS唯一有效的办法。国内外学者研究发现，36%未接受移植的WAS患儿中位生存期仅为8岁，其中44%的患儿死于感染，23%患儿死于出血，26%患儿死于恶性疾病，而经造血干细胞移植治疗后患儿的长期生存率可高达80%。因此，一旦经基因检测确诊WAS后应尽早对患儿进行异基因造血干细胞移植根治治疗，及时有效的治疗能显著改善患儿的预后和生活质量。