结节性硬化症的诊断与治疗 (原创)

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex ,TSC，OMIM：191100）是一种常染色体显性遗传的，临床表现多种多样的，多系统受累的疾病。在1880年，由法国医生Bourneville首先命名。在英国，10岁以下儿童该病的发病率为1:12000到1:14000，但随着诊断水平的提高，实际发病率可能略高于此。该病的出生率约为1:6000。国内尚无相关数据的报道。TSC患者的平均发病年龄为12.4岁，最早出生时即发病，最迟在60岁后发病。TSC致病基因TSC1和TSC2分别位于染色体9q34和16p13.3。

TSC临床表现多种多样，同一家族的不同个体，同一个体的不同疾病阶段临床表现亦不一样。如大脑皮质结节和心脏横纹肌瘤在胚胎期即可发生而在婴儿期即可被检测到。超过90%的TSC患者各年龄段可见特征性皮损：鲨革样斑在5岁以后明显；血管纤维瘤一般发生于青春期，进入成人期后增多；面部血管纤维瘤在各年龄阶段均可见，但在学龄后期至青春期更常见。脑室管膜下巨细胞瘤可能发生于学龄期或青春期。肾囊肿可在学龄检测到，但肾血管肌脂瘤在儿童期、青春期或成人期发生。而肺淋巴管肌瘤病仅在青春期或成人期女性发生。

1.1 中枢神经系统表现

大约85%的TSC患者（包括儿童和成人）有中枢神经系统并发症，包括癫痫、智力低下、神经行为异常等。癫痫是TSC患者中枢神经系统最常见也是治疗方面最棘手的临床表现。超过70-80%的患者伴有癫痫，并常在婴儿期发生，并且可以有癫痫的各种发作类型，如简单部分性发作、复杂部分性发作、全身的强直阵挛发作等。TSC患者发生癫痫后对抗癫痫药物治疗反应差，甚至需要多种抗癫痫药物联合治疗或外科手术治疗。婴儿痉挛是预后比较差的一种癫痫综合征，常伴有严重的智力损害。在20-30%TSC患者中可发生婴儿痉挛，γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂-氨己烯酸对95%的TSC伴婴儿痉挛患儿有效。治疗开始越早，痉挛发作控制得越早，对患儿智力发育越有利。有研究显示大脑皮质结节的数目（大于7个）与TSC患儿的痉挛发作及难治性癫痫有关。随着结构和功能影像学的发展，中枢神经系统病变如皮质结节、室管膜下结节、室管膜下巨细胞瘤及白质病变等得到了更深层次的了解，颅内动脉瘤尤其是颈内动脉瘤可见于TSC患者。在智力正常病人中亦可见到形态异常的白质和灰质。大脑皮质结节在组织学上由巨细胞、神经元细胞、异形的星形胶质细胞异常增殖形成，失去了大脑皮质的正常结构。同一家族的不同病人之间，结节的数量和大小也不一样。最早在胚胎孕26周时即可通过MRI检测到结节。室管膜下结节即错构瘤，通常生长于侧脑室壁，有时突入侧脑室。若结节大于5mm，位于室间孔附近，未钙化，能被钆增强，则强烈提示有可能发展为室管膜下巨细胞瘤。从室管膜下结节到室管膜下巨细胞瘤这整个过程是一个缓慢的过程，并且常发生于最初的20年内。约10%的TSC患者发生室管膜下巨细胞瘤，它是TSC患者最常见的颅内肿瘤。10%患者可因室管膜下巨细胞瘤或室管膜下结节的生长导致脑脊液循环障碍、脑水肿及颅内压增高等，严重者可导致死亡。有报道在胚胎孕20周时即可发现室管膜下结节。

1.2皮肤表现

90-98%TSC患者有色素脱失斑，是最常见的皮肤损害。80%大于5岁的TSC患者中有双侧的面部血管纤维瘤，即由血管和结缔组织构成的错构瘤结节，常分布于双侧颧弓部及鼻唇沟部分。鲨革样斑也是一种比较常见的皮肤改变。大于5岁儿童在TSC患者发生率约为54%，并随年龄的增长而增多，10岁左右通常比较明显。鲨革样斑通常位于胁腹腰骶部，也有延着大腿或躯干分布，高于皮肤，表面粗糙，边界不清。36%TSC患者发生前额纤维斑，呈肉色或黄棕色，直径在数毫米至数厘米左右，属于血管纤维瘤，甚至在新生儿期即可发现。甲周纤维瘤发生于15-29岁TSC患者，脚趾比手指常见。TSC患者中90%可发生牙龈纤维瘤，而普通人群仅有9%发生。

1.3肾脏表现

TSC成人患者中肾血管肌脂瘤发生率约在70-90%之间，女性多见。肾囊肿、多囊肾、肾细胞癌也可发生于TSC患者，是TSC疾病相关死亡中的最常见因素。肾血管肌脂瘤是一种良性肿瘤，是由异常血管、未成熟的平滑肌细胞、脂肪细胞构成的，分布于双侧肾脏，数量众多。因含有异常血管，故当肿瘤直径大于3cm时有发生致死性出血的可能。不同病人或不同结节之间，生长速率不一样，有报道称10岁前，肿瘤每2年可生长3-4cm。

TSC患者中肾癌的发病率与普通人群相似，但其发病年龄较普通人群早约25年，平均诊断年龄在28岁左右]。亦有儿童及婴儿TSC患者中肾癌的报道。

1.4心脏病变

50-70%的TSC婴儿中可发生心脏横纹肌瘤，但其中大部分无明显临床表现，仅在产前B超检查时发现，这也为TSC的产前诊断提供了思路。心脏横纹肌瘤可能和婴儿的心衰有关，47%心脏横纹肌瘤患儿伴有心律失常，包括房性或室性心律失常、完全性房室传导阻滞、Wolff-Parkinson-White综合征。但随着年龄的增大，心脏横纹肌瘤将逐渐退缩，至儿童期，通常已大部消失。

1.5肺脏病变

肺的淋巴管肌瘤病只影响成年女性，病变为平滑肌细胞的广泛增殖和肺泡的破坏，临床表现为呼吸困难和气胸。有报道提示女性TSC患者中肺淋巴管肌瘤病发生率为26-39%，多数无临床症状[30]。肺淋巴管肌瘤病是除肾脏和脑部病变外，引起TSC病人死亡的第三大因素。

2.诊断与治疗

TSC的诊断目前仍主要依赖于特征性的临床表现，最新的临床诊断标准于1998年修订。对于符合此标准的临床诊断成立。对TSC1和TSC2的基因检测能进一步明确何种基因突变引起，能提示TSC各种并发症发生的可能性，对临床诊断的TSC病例能进一步明确诊断。对于散发病例，可通过基因检测，使其家庭成员明确无相关突变，但也有2%临床表型正常的患儿父母可能存在性腺的嵌合现象，以后仍有可能出生TSC患儿的可能。在产前诊断方面，如果能明确患儿及父母的突变类型，将为TSC的产前诊断提供极大帮助。

TSC基因变异筛查常用方法包括单链构象多态性、杂交分析（SSCP）、变性凝胶梯度电泳、变性凝胶高效液相色谱法（denaturing high-pressure liquid chromatography，DHPLC）和多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA），然后再进行直接测序法进行基因检测。，DNA直接测序法因灵敏度较低，操作复杂、耗时，常与DHPLC法、MLPA法联用，甚至逐渐被改进的DHPLC法、MLPA法所取代。DHPLC法及MLPA法均可同时检测多个靶基因位点或突变片段，且智能化程度高，所需样本量少，已越来越广泛地应用于TsC致病基因筛查及实际临床诊治工作。新的基因诊断技术如原子探针显微镜测序法、DNA芯片法及荧光SSCP测序技术等均有望应用于TSC突变基因的检测，进而大大提高对TsC患者临床诊治工作的效率，也可为结节性硬化症在分子遗传学等方面的深入研究提供更好的平台。

在TSC病人中突变的检测率约在85-90%之间，即使运用最新的检测方法，仍有10-15%的病人突变无法检测到。可能与以下因素有关：1）方法不够敏感；2）位于内含子或启动子区域的突变可能影响基因的表达，但目前的基因突变筛查方法尚不能有效识别。3）发生嵌合现象的基因突变不能有效检出；4）少部分由于其他基因突变引起的TSC临床诊断病例无法检测。TSC2与TSC1突变率之比为3.4:1。TSC2突变表型比TSC1重。未检出突变者比TSC1或TSC2表型轻。TSC1突变的散发病例比TSC2突变的家族性病例症状轻：癫痫及智力损害、室管膜下结节和脑皮质下结节的发生率低，肾脏损害、面部血管纤维瘤症状轻，甚至无视网膜纤维瘤发生。TSC2突变病例与TSC1突变病例相比，色素缺失斑、学习障碍更多见。男性病例神经系统、眼部症状、肾囊肿、甲周脂肪瘤更多见。

对于临床表现典型的TSC病人，比较易于诊断，特别是目前结构和功能影像学及各种检查技术的发展，结合基因诊断，TSC的诊断并不困难。对于新诊断病例，对病人及家属进行疾病的普及、教育，应根据各年龄段TSC临床表现的特点，仔细评估各系统病变，并制定相关的随访计划，评估各系统病变的发展。尤其是肾血管肌脂瘤和室管膜下巨细胞瘤的进展情况。对于基因诊断明确突变位点的病人，可进行遗传咨询，指导再生育与产前诊断。

mTOR抑制剂作(如雷帕霉素)为可能的TSC治疗药物，研究显示对室管膜下巨细胞瘤、肺淋巴管肌瘤病、肾血管肌脂瘤甚至癫痫有效。

复旦大学附属儿科医院（上海市闵行区万源路399号复旦大学附属儿科医院神经内科）每周三下午提供结节性硬化症的专病门诊，医院能进行结节性硬化症疾病的基因诊断，由丁一峰医师坐诊，为结节性硬化症病人建立专科病史，并根据各个病人的情况提供个性化治疗（包括雷帕霉素），并提供持续性随访治疗。 

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