源于巴西的棉酚和男人避孕的故事 (转载)

为何我们仍在期待男性避孕药？

Andy Extance 第一妇产 2017-06-17

相信某些女性常常有这样一个问题：为什么男性不能避孕呢？准确地说，除了避孕套（况且很多男性在性活动时连避孕套都不愿意戴），当代医药业为何没有其他的男性避孕手段？

如此显而易见的问题，难道医药业就真的没有过男性避孕药的科研吗？事实显然并非如此，或者说，这里面混杂着商业、伦理、临床医学……情况往往要比我们想象得要更为复杂一些。

文/Andy Extance
译/药师
校对/果然多多
原文/mosaicscience.com/story/why-are-we-still-waiting-male-pill-birth-control-contraceptive
本文基于创作共用协议（BY-NC），由利维坦发布

倘若1976年就有了男性避孕药，那么我也许就不会写下这些东西。那一年，我的母亲（现已过世）在服用了12年口服避孕药之后，医生出于对健康的担忧，叮嘱她停药。父亲还记得，她对医生说，“可是我可能会怀孕的”。没过多久，母亲的肚子就有了“反应”。父亲的耐心解释让我觉得尴尬脸红。他说母亲停药后他们便转而使用避孕套，但“那玩意儿有时就会让你膈应得慌”，然后母亲便怀上了我。但如果那个年代就有男性避孕药的话，父亲说他一定会使用的。

那么，为什么没有男性避孕药呢？肯定不是因为研究者缺乏这方面的科研兴趣。1957年，女性避孕药研发人员之一——格雷戈里·平卡斯（Gregory Pincus）首次在男性身上试验了激素方法，之后多种激素和非激素方法得以开发。虽然男性避孕药潜在用户的态度曾被认为是一种难以逾越的障碍，但是很明显现在许多男性都希望能有一个新的选择。

美国生物学家格雷戈里·平卡斯（1903-1967），避孕药发明者之一（见图片）

尽管如此，我们仍在等待。数十年以来，研究者致力于开发一种男性可接受的方法，但结果一直都让人感到挫败。可研究者们始终坚信，他们已经快要克服科学障碍了。但至关重要的是，制药商对于避孕药的研发投入一直踌躇不前，特别是面向男性的产品—时至今日，整个避孕药产业都在苦苦挣扎。如今，这一涉及数百万研发资金投入的问题似乎变成了：谁会真正地去开发男性避孕药呢？

20世纪70年代，连我父亲都有可能使用避孕药，某种程度上来说，男性避孕药的前景似乎非常不错。因为政府支持各种控制人口增长的理念，男性生育控制变成一个非常活跃的研究领域。其中有一种叫做棉酚（gossypol）的非激素药物可能是我父亲可能感兴趣的，而对棉酚的测试规模空前绝后。在1974年联合国世界人口大会上，艾利斯马·库提何（Elsimar Coutinho，如今是巴西的一位著名生育医生）推行棉酚这种药物。之前他在巴伊亚联邦大学（Federal University of Bahia）对男性志愿者进行了相关测试。然而，大家对于性与生育的态度是完全无法预测的，并不是每个人都认同男性避孕药的价值。

“会议大厅里到处都是女性，”库提何在电话里说道，他网站上的职业照温文尔雅，花白的头发往后梳得整整齐齐，和他略带沙哑的声音很吻合。“我要告诉她们，从现在开始，如果你不愿意，就可以不服用避孕药。”然而，通过避孕药来控制生育的观念已经推行了十几年，女性听众们并不愿意放弃它。“让我震惊的是，我竟被她们嘘声喝止了。”


棉酚是一种存在于棉花的棉籽及棉根皮中的多酚类物质

尽管得到了这样的回应，有一些人口快速增长的贫穷国家还是对棉酚非常感兴趣，因为他们可以从棉花种植废物中通过廉价的提取获取棉酚。当看到巴西农民用棉花的植物残渣来喂公牛时，库提何最先发现了棉花的潜在价值。他回忆起那些公牛性行为次数更频繁，而农民们认为棉花残渣能增强性能力。但实际上，公牛并没有产生足够的精子，因此它们被未孕的母牛包围，之后只是做了自然而然的事情。

“女性听众们拒绝放弃女性避孕药的控制地位： 我被她们嘘声喝倒彩。”

从20世纪60年代之后，库提何与中国政府一同开展了避孕工作。1972年，他们给8806名男性试用了棉酚药物，并取得了令研究人员满意的结果：日平均剂量成功降低了男性精子数量，但同时副作用也令人担忧。一个值得注意的问题是，其中66名男性血液呈低血钾状态【编者注：棉酚有良好的抗生精功能，但也存在两个主要副作用——低血钾，以及潜在的不可逆性（绝育）】。更重要的是，许多男性的精子数量在停药后并没有恢复正常水平。

因此研究人员进行了更长时间的测试，结果显示棉酚不仅会使大鼠的精子停止活动，还会对储存精子的附睾管造成损伤。最终，1986年10月在中国武汉举行的讨论会上，项目赞助方们（包括中国政府与世界卫生组织）宣布停止使用棉酚。

库提何告诉我：“你当然可以将其看作一个问题，但我们将它视为一个解决方案。”他意识到事实已经无法逆转了，但可以将棉酚作为输精管切除手术的可能替代方案。他加入了一个国际科学家团队开展进一步的实验，该团队的最终实验成果于2000年发表。在实验中他们并未发现低血钾问题，因此他们将原因归结于当时中国人的饮食条件导致的营养不良。

当研究人员向巴西政府申请该药物的销售许可时，却需要克服罗马天主教会的强大阻力——因为他们反对人工避孕。2001年6月14日，一位巴西制药公司创始人尤西马尔·恩里克·达西瓦尔（Josimar Henrique da Silva）希望将棉酚商业化，他写信给库提何，表示他正在做卫生部门的工作，以期销售男性避孕药时不会碰到太多障碍。但由于不能和教会起正面冲突，他还需要两周时间。

此后，库提何再也没有收到过达西瓦尔的来信。棉酚作为避孕药的传奇在30多年后以失败告终。他戏谑地说，神职人员的大男子主义也许是致使其失败的一个重要因素。“我们对此做了那么多年的研究，才发现男人们那么害怕失去生殖力，或许批判我们申请的人就在他们中间。”

与之相比，显然我爸爸并不认为男性避孕药对他的生殖产生了威胁。我对新型男性避孕措施也是感兴趣超过担心被威胁。无论是对于我还是我的性伴侣，我都认为它利大于弊。我们这样想难道不正常吗？


? Renaud Vigourt at Heart Agency

事实上，很多男性对于男性避孕药都饶有兴趣。2005年，德国研究者发表了一项研究，调查了位于4个大陆上的9个国家的9000多名男性是否会采用阻止精子产生的避孕方式，有超过半数的人表示愿意。每个国家的比例各不相同，从30%到70%不等。

另一个调查也显示了相似的结果。2011年，就职于安格利亚鲁斯金大学（Anglia Ruskin University）的苏珊·沃克（Susan Walker）发表了一个小调查的结果。受访者为英国一个小城里的54名男性，其中有26名男性表示愿意采取阻止精子产生的避孕方法。沃克强调，他们并不在乎暂时失去生殖能力，只要确保能恢复正常水平。

他们表示，很清楚口服避孕药对自己的女朋友造成的影响，所以这会对他们自身的生殖能力产生什么样的长期效应呢？

其余的人在不愿意与不确定之间徘徊，表现出了基于性别上的不情愿。一名男性表示，这真是一种奇怪的想法，因为他已经习惯了女性服用避孕药。沃克说，那些不确定的人更关心副作用。他们知道避孕药对自己的女朋友造成的影响，那么男性避孕药会对他们的生殖能力产生什么样的长期效应呢？确定能恢复到正常水平吗？他们显然对于这些问题非常敏感。

这项调查的对象也包括了134名女性，大约有半数的人愿意让她们的伴侣服用避孕药。然而，超过半数的人会担忧男方会忘了按时服药，反之只有1/6的男性有同样的担忧。沃克认为原因是女性才会有记得按时服药的经验。1996年，有一项研究表明，103名女性使用能够监测服药情况的电子药丸分配器后，发现她们每个月平均都会漏服2.6粒药丸。

爱丁堡大学的生殖学教授理查德·安德森（Richard Anderson）表示，一般来说有一些男性会使用男性避孕药，与之相对的一些女性也愿意相信他们，尽管媒体的报道通常有所不同。每当有新的研究报告发布时，新闻记者就走上街头随机采访妇女们是否愿意信任服用男性避孕药的男人，当然她们都一口否决。但如果你问的是她们是否会相信她们服用男用避孕药的伴侣，那个和她们一起抚育孩子，共享银行账户，每天同床共枕的男人时，那么你将会得到一个完全不同的答案。

在1995至1996年之间，包括安德森在内的研究人员探访了爱丁堡、开普敦、上海与香港四个城市的1829名男性。开普敦的白人男性态度最为热情，80%的受访者表示他们至少愿意使用男性荷尔蒙避孕药。香港居民则最不愿意接受男性避孕药，只有40%受访者表示肯定或者或许会使用。而注射剂型的避孕药的吸引力则更少：开普敦60%的白人受访者与香港33%的受访者表示，如果这种药物需要注射的话，会导致他们更加不愿意采取这种避孕措施。安德森也认为这种避孕措施并不适用于每个人，这只是为大家提供一个可选择的途径而已。


人类一次正常的射精过程中，其射出的精液中，精子的个数大约有2亿到5亿个之多，但在精液的总体积中仍然只是占有很小的比例。

安德森用一张照片揭示了注射问题的重要性。在照片中，一位妇女用注射器将激素注射到丈夫光溜溜的屁股中，并且露出了得意的微笑。注射法是1991年安德森第一次参与世卫组织的临床实验中使用的方法。他表示这足以证明激素可以用于减少精子数量。同时，这项实验也证明了避孕并不需要将男性精子数量减少至零。精子数量为1500万/毫升算是正常值，实验中设定的最大阈值为300万/毫升。而现在的共识是，只要降到100万/毫升都可以算是有效的避孕措施。

安德森办公室墙上有一张褶皱的A4纸，纸上简要说明了激素类男性避孕药的工作机理， 即通过对大脑和睾丸进行调节来降低男性的生育力。对于大脑的调节中，主要是通过控制下丘脑与脑垂体，来减少相关激素的分泌。而在对睾丸的调控中，主要是抑制睾丸中产生睾酮的细胞，并且抑制细胞邻近的生精小管生成精子。女性避孕药中常用的孕激素用在男性避孕药中，可以抑制男性脑中的相关腺体停止分泌促黄体激素和促卵泡激素。若没有上述两种激素，男性的睾丸则无法产生精子以及分泌睾酮。所以该类避孕药在给药过程中会与睾酮类似物联合给药，以避免睾酮缺乏带来的肌肉无力以及性欲消退等不良反应。

爱丁堡大学研究人员的各项试验早已引起媒体的广泛关注。早在2000年BBC就号称这种避孕药是 “成功率100%的男性避孕药”。据报道，在对30名男性进行的试验中，该避孕药显著抑制了精子数量，并且没有副作用。该药物由孕酮与睾酮释放植入体组成，均由荷兰的欧加农（Organon）制药公司提供。在安德森的极力推荐下，这款男性避孕药引起了公众广泛关注（news.bbc.co.uk/2/hi/health/836436.stm）。

最终，欧加农与德国先灵（Schering）公司在2003至2004年间合作进行了大型临床试验。研究人员为297名男性植入了欧加农公司为女性研发的孕激素以及先灵公司的睾酮注射剂。并且给52名男性注射了安慰剂——所有参与者均采取了其他避孕措施，并监测精子数量。近90%接受激素避孕的男性精子数量已经降到了100万/毫升以下，而当试验结束四个月后，他们的生殖能力又恢复到了正常水平。但这项试验并非一帆风顺。激素避孕组的男性比安慰剂组的男性出现了更多不良反应，例如痤疮，盗汗，对体重、情绪、性行为也有一些负面影响。一些参与者的症状极其严重，甚至有生命危险，其中包括一位企图自杀的参与者。

“他们认为男性不需要担负起避孕的责任。”

这段时间是两家大型制药公司研究兴趣的顶峰。2008年，在试验和发表结果期间，先灵公司被德国拜耳收购，之后便终止了这项工作。欧加农也同样结束了这部分工作，2000年之前，赫杰·寇林格·本尼克（Herjan Coelingh Bennink）一直担任该公司的生殖药物全球执行副总裁，他认为这项工作的终止在一定程度上是因为缺乏公司的支持。受安德森及其同事们调查结果的启发，寇林格·本尼克十分推崇这个方法，他还参与了实验的设计与评估。但它的经历与棉酚的命运差不多，欧加农高层的态度并不像其他地方那么开放。

避孕药品消费额的增长率每年仅为1.3%，此外还有被起诉的风险，以及男性不应该服用避孕药的传统深入人心，所以寇林格·本尼克认为没有公司会愿意参与其中。

寇林格·本尼克回忆说，董事会里大多数是中年白人男性，“我试图向他们说明男性避孕的重要性，但并没有什么效果，也没能说服他们。因为他们并不认为避孕是男性的责任。”

离开欧加农后，寇林格·本尼克创立了万物皆流（Pantarhei，古希腊语，译者注）生物科技公司。在那里他时刻关注着女性避孕药的研发，同时为男性避孕药的开发提供灵感。女性开始使用避孕药时，可能会形成血栓。虽然风险很低，但一旦发生血栓，无论是对于女性还是制药公司都会造成非常严重的后果。比如说，拜耳预计向使用避孕药产生血栓的女性诉讼者赔付约20亿美元。同样地，默克（Merck）和强生公司（Johnson & Johnson）也赔付了数百万美元来解决相似的事件。寇林格·本尼克表示，他们的新药“极有可能”可以帮助避免血栓。

2016年，新型女性避孕药进入了三期临床测试——药效的最终测试，以确定政府监管部门是否会批准其销售。寇林格·本尼克的预算大约是5000万到1亿欧元，但万物皆流公司并没有足够的经费。因此他们向比利时制药公司密斯拉（Mithra）出售了该药物的专利，后者正在进行相关的临床试验。

到目前为止，万物皆流公司总共花了14年时间进行研发，而找到一个愿意接受大规模测试的合作伙伴是其中最困难的任务。寇林格·本尼克表示，避孕药公司已经大规模削减了新产品的预算，这对于药物研发是灾难性的。很显然抗癌药物更有利可图，而避孕药只是零售产品——只能通过薄利多销的手段盈利。

装有孕激素的硅胶囊管被植入手臂后，会缓慢释放，在3年内抑制女性受孕。

据美国透明度市场研究（US-based Transparency Market Research）估计，2013年全球人民在避孕药具上共花费160亿美元。其中大约有三分之二是避孕装置，包括避孕套、皮下埋植避孕针以及宫内节育器（Intrauterine devices ，IUD）。同时艾美仕医疗信息研究所（IMS Institute for Healthcare Informatics）预计，2014年全球人民在抗癌药物上的花费约为1000亿美元，并且以每年6.5%的速度持续增长。而避孕药品消费额的增长率每年仅为1.3%，此外还有被起诉的风险，以及男性不应该服用避孕药的传统深入人心，所以寇林格·本尼克认为没有公司会愿意参与其中，“只能留给公共组织推行避孕药物研发了”。

“对于药物研发来说，这是一个残酷的世界。”

世界卫生组织一直在充当推动避孕药物研发的角色，但它也遇到了问题。2011年，世卫组织与非营利性科研机构康拉德（CONRAD）合作的一项超过200对夫妇参与的孕激素-睾酮联合药物试验被提前终止。康拉德宣布终止原因是有两例严重的不良事件，全部细节仍有待公布。

然而，帮助世卫组织和康拉德公司开展联合试验的安德森指出，一些研究者在试验之外也为男性提供了男性避孕药，甚至研究者自己也在用。至于他，他认为最大的障碍并不是科学。安德森表示，将男性的生殖能力降低到一个可接受的水平是很困难，但并非不可能，因为有许多年以来的丰富经验可供借鉴。这个领域真正缺少的是拥有大量资金以及对此怀有热忱的人，之后这个产业才能真正发展起来。

这个人也许还未出现。但在美国，至少有两位女性，怀有满腔热忱。

Renaud Vigourt at Heart Agency

避孕药研究者戴安娜·布莱兹（Diana Blithe）说，对于这种男性将要服用很长时间的药物，其获批过程会非常漫长。所以当一个研究者称，某种药物在小鼠试验中表现十分良好并且有望在五年内上市成药，实则非常不切实际。但她仍然对她所从事的事业怀有无限热情。

布莱兹是美国国家儿童健康与人类发展研究所（US National Institute of Child Health and Human Development，NICHD，位于马里兰州，贝赛思达）男性避孕发展计划的主管。她负责筹措男性避孕药相关研究的大部分资金，并且她认为激素是最可行的方法。

布莱兹指出，美国男性已经可以购买男性避孕药的组成之一——睾酮凝胶剂（testosterone gels），这也是男性激素类药物获批的范例。美国国内铺天盖地的广告提到“低睾酮”——男性可以将凝胶揉进皮肤来降低睾酮水平。与此同时，NICHD赞助了加利福尼亚大学洛杉矶分校以及华盛顿大学研究员来进行睾酮-孕激素凝胶的临床试验。

“男性会愿意服用这个药物吗？我想他们会愿意的。”

NICHD即将研制出一种易分解的男性激素避孕药片剂。睾酮类药物口服后会在胃肠道被迅速分解吸收，这就意味着每天需要服三次药。男人会愿意服用这个药物吗？我想他们会愿意的——但不是一天三次。因此，NICHD研发了一种每天只需要服药一次的孕激素-睾酮复合激素药物，这也正在进入临床试验阶段。

虽然布莱兹很热衷于这些想法，但她强调，NICHD无法像寇林格·本尼克所期望的那样，将男性避孕药单独通过审批。相反，她和她的同事正在寻找其他可以合作的制药公司。她希望能找到一个男性喜欢的有效药物，然后制药公司也能认定其安全性。目前NICHD的凝胶产品正在进行二期临床试验，倘若它确实有效却还找不到合作伙伴的话，布莱兹不知道研究所是否会让这个项目继续进行下去。

虽然科学家们正在研究激素药物的服用方法及其副作用，但有一个缺陷似乎难以避免——要清除已经成形的精子才能达到预期的避孕效果，这需要一至四个月的时间，而生殖能力的恢复期也是一至四个月。因此，NICHD也支持非激素方法的研究——这也许会更快更有效，但布莱兹承认相关的动物实验依然“道阻且长”。

男性服用的干性高潮药片（dry orgasm pill）

如果NICHD在英国有工作处，他们一定会对英国伦敦大学国王学院纳梅卡·阿莫比（Nnaemeka Amobi）所研发的非激素药物“即时男性避孕药”非常感兴趣。该药物也被称为“干性高潮药（可以获得性高潮的快感，却不会射精）”，它是通过阻止男性释放精液与精子来达到避孕效果的。他强调，男性高潮的正常生理过程并不会受到干扰。

阿莫比解释道：“精液一开始储存在睾丸内，直到高潮时喷射出来，这个过程称为‘射精’。男性一有性致，精液就会移向精囊和前列腺。我们的药物通过使输精管失活来阻止精子从睾丸到前列腺的初始运动。”

阿莫比和同事们从两种副作用是干性高潮的现有药物着手。他们重新设计了药物结构，消除了原有的作用，使其主要功能变为干性高潮。动物实验结果表明他们已经成功了。他表示在实验中使用的动物是公羊，因为大鼠和兔子不能产生类似人类的精液。他们也曾经尝试过公猪，可是你能想象吗，公猪会产生250毫升精液。公羊只产生1毫升精液，与人类的2-5毫升量十分相似。

实验结果显示，这种方法可在3至4小时内生效，有效时间为一整天。女人可以傲娇地说：“让我看着你吃下这片药。” 服用这种药物不仅能够避孕，阻碍射精也有助于预防艾滋等靠精液传播的性传播疾病。

另一个对这种药物感兴趣的赞助方是一家小型私人组织——帕萨默思（Parsemus）基金会（位于加利福尼亚州的伯克利）。其创始人伊莱恩·莱斯纳（Elaine Lissner）在阿莫比的研究与另一个前途光明的新型男性避孕技术两者之间犹豫不决。最终，她选择将基金会有限的基金用于资助后者。 阿莫比并不难过，因为他认为莱斯纳是人们仍然在谈论男性避孕的主要推动力。但莱斯纳仍然感到十分遗憾，“这么多年以来他们这个预防艾滋病传播的新颖想法还得不到支持，这简直令人震惊。”

输精管凝胶会使得精液顺利通过，却能截留精子

2005年，莱斯纳自己出资建立了帕萨默思基金会，因此基金会的支出也与她息息相关。与布莱兹相比，她不喜欢激素方法的风险与副作用。因此，帕萨默思基金会采用了在印度已经通过人体测试的方法。但它不是一种药丸，而是注入输精管（连接附睾与阴茎）的“水凝胶”。

“人们热切期待输精管凝胶。”

这种被称为Vasalgel的输精管凝胶会使得精液顺利通过却会截留精子，当男性需要恢复精子水平时，可以通过另一次注射来洗脱凝胶。倘若一段时间没有高潮，通常受阻的精子会在附睾中被清除，并且被免疫细胞吞噬。莱斯纳积极推广输精管凝胶，只要浏览一下输精管凝胶的Facebook，就绝对不会怀疑男人们对它的兴趣 。她说：“人们热切期待Vasalgel输精管凝胶。我们的邮件列表上就有超过32000人等待临床试验。”

30岁的已婚机械师贾斯汀·特瑞（Justin Terry）在阿拉巴马州制造车辆零件，他十分渴望尝试该药物。他与妻子没有孩子，妻子正在服用避孕药。贾斯汀表示他们已经结婚十年，双方都不想要孩子，然而她不想再吃药了。避孕药使得他妻子的乳房十分脆弱，她担心继续服用会有不良反应。由于辅以激素药物，贾斯汀注射了Vasalgel输精管凝胶之后，精子仍会游动数周，但这并不会使他困扰。他曾经考虑过输精管切除术，但在某种程度上有一些犹豫，因为这不完全可逆。而Vasalgel输精管凝胶是可逆的，并且只需要微创手术。

位于加州的大卫&路西卡·帕卡德（David & Lucile Packard）基金会也在助力帕萨默思，该基金会提供了5万美元，用于这种方法在狒狒身上的测试。莱斯纳原本预计去年资金就会用尽，但事实上并没有。但用于志愿者身上的临床试验就花费了50万美元，耗资规模完全不同，超出它就是数百万。该试验将包括大约30名男性，检验输精管凝胶作为输精管切除术的替代方法的可行性，但不考虑可逆性。

基于对这个领域现状的了解，莱斯纳并不依赖政府或制药行业。相反，她正在寻求资金充裕的“社会投资者”的支持，当然这也是潜在的终端用户。她也在积极推广，尽量使有关利益团体聚集在一起。莱斯纳表示，“不同之处是，我们已经建立了一个基础平台，公众可以通过这个渠道来支持我们。” 

纪录片《精液大赛跑》中，众多穿着白色衣服的“精子”演员们在奋力冲向卵子，大量的精子死于途中。

在布莱兹的建议下，我看了英国第四频道制作的纪录片《精液大赛跑》（The Great Sperm Race），片中展示了精子穿行于女性子宫到达输卵管的运动轨迹。演员们像精子一样穿着白色衣服，穿行过程中大量精子死亡。射精瞬间数以百万计的精子，最终只剩20-100个能够接近卵细胞试图受精。

观看这部纪录片时，我想到穿白衣的演员代表了许多未成形的男性避孕药。现在已有大量的想法和创意，其数目远远超过我所提到的。然而许多药物在向上市冲刺的路上就已经被淘汰了，就像大多数受精失败的精子一样。我思考着避孕药产业的现状，不禁想到我们已经错过了男性避孕药最佳形成期。一个完美的想法只有不断拼搏进取才能以微弱的可能性获得另一方的“青睐”，最终成药上市。

显然，如果一种新型男性避孕技术能达到成熟，布莱兹和莱斯纳等人的努力功不可没。她们与其他任何人一样，都在努力创造大环境供造福人类的技术萌芽与发展。由于没有来自传统避孕药生产企业的强烈兴趣，这些需要付出巨大的努力。莱斯纳孜孜不倦的努力支持了很多像贾斯汀·特瑞那样的男人。我和我父亲都能证明这一点。 

莱斯纳坚信，看似失败的想法并没有死亡，他们只是暂时蛰伏。他们正在不断收集新的方法，但目前这些工作还未完成。

有点长但挺有意思，可惜正文中的图片不会编辑不过可以追溯到一些棉酚的历史，特别对子宫腺肌子宫肌瘤内膜增生还是有很明确的效果的