2016意大利骨质疏松症诊断和防治指南

近期，意大利骨质疏松、骨矿物质代谢及骨疾病协会（SIOMMMS）重新修订了之前由各国红会发布的骨质疏松症诊断及防治指南。该最新指南于 2016 年 6 月在线发布于意大利风湿病协会官方杂志 Reumatismo。

定义

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨质改变（包括宏观和微观结构的改变以及骨质特性的改变）为特点，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢性疾病。

骨质疏松症分为原发性和继发性两类。原发性骨质疏松症指发生于绝经后或随年龄增长发生的骨质疏松，主要为绝经后骨质疏松症以及老年性骨质疏松症。继发性骨质疏松症通常由其它疾病及药物引起。

骨密度全称是骨骼矿物质密度（BMD），是骨骼强度的一个重要指标，以 g/cm2 表示，是一个绝对值。双能 X 线吸收法 (DXA) 是 WHO 推荐的骨密度检查方法，其测定值作为骨质疏松症的诊断金标准。在临床使用骨密度值时由于不同的骨密度检测仪的绝对值不同，通常使用 T 值判断骨密度是否正常。当 T＜-2.5SD（标准差）时即可诊断为骨质疏松症。

1. 正常 BMD：T 值+2.5～-1SD（即：被测量者 BMD 高于相同性别同龄人 2.5 个标准差或低于 1 个标准差）

2. 骨质减少（低 BMD）:T 值-1.0～-2.5SD

3. 骨质疏松症：T 值＜-2.5SD

4. 严重骨质疏松症：T 值＜-2.5SD 且存在一处或多出脆性骨折

流行病学

骨质疏松症的发病率会随着年龄的增长而增加，年龄高于 65 岁老年人为高发人群，对 80 岁以上的老年人影响更为显著。骨质疏松症会增加患者骨折风险，特别是增加腕关节、脊椎以及股骨近端的骨折风险，影响患者生存质量的同时或可增加其生命风险。

发生骨质疏松和/或骨质疏松性骨折的主要危险因子

1. BMD

BMD 的降低是骨折发生的重要危险因子之一，其高低主要依赖于成熟期的峰值骨量及之后随着经期和更年期骨质流失，并受基因、营养因素、生活方式、并发症以及药物的影响。但当其它危险因子与 BMD 并存时，其风险预测能力相应增加。

2. 年龄

年龄增长会增加骨质疏松性骨折发病风险的原因一小部分是因为 BMD 的减少，更多的是其它因素，如：骨性结构的改变，摔倒机率的增加以及保护性反应的减慢等。相同 T 值在不同年龄段人群意义也不尽相同。

3. 既往骨折史

有脆性骨折史的患者再次发生骨折的机率增加。有研究显示：脊柱骨折，腕关节骨折以及肱骨骨折之间存在高度相关性，且有多出骨折史的患者再次发生 3 处及以上骨折的机率是无骨折史患者发生多处骨折机率的 10 倍，是单处骨折史患者再次发生多处骨折机率的 2-3 倍。

4. 家族史

骨折家族史是影响 BMD 的独立风险因子。如：父母双方若有髋部骨折的家族史，则其后代发生骨折的风险增加。

5. 并存疾病

某些疾病会通过介导 BMD 的降低而增加骨折的发病风险。其发生机制不尽相同，如：慢性感染会改变骨量，削弱机体健康状况，增加机体摔倒机率等。维生素 D 缺乏通常与骨折并存。与骨折发生相关的疾病包括：类风湿性关节炎、DM、慢性炎症性肠道疾病、AIDS、帕金森病、多发性硬化症、重度运动障碍相关性疾病等。

值得一提的是，T1DM 和 T2DM 患者其 BMD 值相对较高时便存在骨折风险，因此在该人群中，骨折风险独立于 BMD。

6. 药物

某些药物可以增加骨折发病风险。众所周知的即糖皮质激素对骨的不利影响，此外，辅助激素拮抗剂治疗过程中所使用的药物也应高度重视。如：女性乳腺癌患者术后使用的芳香化酶抑制剂以及男性前列腺癌术后使用的促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂等。

继发性骨质疏松症

1. 原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）

（1）定义及流行病学

PHPT 是甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生）引起的甲状旁腺素（PTH）自发性合成与分泌过多，通过其对骨和肾的作用，导致的钙磷代谢紊乱，通常表现为高钙血症和低磷血症。

PHPT 是一种较为常见的内分泌疾病。女性多发，约 10% 患者有家族史。75%-85%PHPT 由单个甲状旁腺腺瘤引起，多个腺瘤及恶性肿瘤引起的 PHPT 所占比例较少，也可由异位甲状旁腺（主要在纵膈）腺瘤引起。

（2）诊断及鉴别诊断

由于 PHPT 是导致高钙血症的最常见病因，因此患者若出现高钙血症均应考虑 PHPT 的可能性，并主要通过生化指标对 PHPT 进行确诊。当患者出现高钙血症且 PTH 水平升高或与血清钙离子水平相对不平衡时，应考虑 PHPT。此外，需排除药物及维生素 D 不足等其他因素。

需要鉴别诊断的疾病主要是家族性低尿钙高血钙症（FHH），由于二者治疗方式不同（FHH 不需要进行甲状旁腺切除术），因此需要鉴别诊断。当患者尿钙和尿肌酐清除率比值<0.01 则可诊断为 FHH。

（3）临床表现

绝大多数患者临床表现较为隐匿，因此 PHPT 患者发生肾结石和骨折的风险大大增加，甚至会出现急性高钙血症危象。

（4）手术治疗

甲状旁腺切除术主要通过对 4 个腺体的探查，切除腺瘤及增生的腺体。手术治疗无太多禁忌症，但对于年龄>50 岁的患者其治疗效果并未得到足够验证。以下为指南推荐的手术适应证：

- 血清 Ca2+≥ 1.0 mg/dL（0.25 mmol/L）

- 肾小球滤过率估计值（eGFR）＜60 mL/min

- 桡骨远端或脊柱骨矿物密度（BMD）T 值<-2.5 伴或不伴有既往脊柱骨折史（通过 X 线、CT、MRI 或 DXA 测量所得）

- 24 h 尿钙>400 mg（>10 mmol/day）

- X 线，超声或 CT 诊断为肾结石或肾钙化

- 年龄<50 周岁

若患者未达到手术适应证，则应采取适当的监测及防护措施：

- 每年测量血钙，血肌酐以及 eGFR。

- 每 1-2 年 DXA 检测全身 3 处易发生骨折的骨骼。

- 怀疑肾结石的患者，应监测其 24 h 尿钙、并进行腹部 X 线或超声检查。

在随访过程中，若检查结果符合上述指标，则应对患者进行手术治疗。

若患者存在下述情况之一，可暂时无需接受手术治疗：

i) 存在加重高钙血症的无效因素。如：噻嗪类利尿药、锂盐、血容量不足、卧床或运动量少，钙摄入量过多（> 1000mg/d）；

ii) 维持充足钙摄入量（800-1000 mg/d）和维生素 D 摄入量（400-800 IU/d）;

iii) 鼓励患者进行适当体育锻炼；

iv) 保持充足的饮水量（至少每日饮水 6-8 杯）以减少发生肾结石的风险。

（5）药物治疗

对于有手术禁忌症的患者，若出现严重的高血钙，应及时进行药物治疗，也可用于为手术做的准备。药物治疗包括：生理盐水水化法（每 1-3 天平均 2-4L/d），一旦血容量恢复正常开始使用呋塞米等髓袢利尿剂，并静脉注射双膦酸盐类药物（如：单剂量使用唑来膦酸 4 mg 或帕米膦酸二钠 60-90 mg）。

若患者需要迅速恢复血钙水平，可肌注或皮下注射 4 U/Kg 降钙素。若患者将在几天内进行甲状旁腺切除术，则应避免使用双膦酸盐（会恶化术后低钙血症）。

对于绝经后的女性，若无药物禁忌症，可考虑使用激素替代疗法或使用雷洛昔芬。西那卡塞是一种拟钙剂，能够选择性抑制 PTH 的分泌。可用于并发终末肾脏疾病（通过透析进行治疗）的甲状旁腺功能亢进患者的治疗，亦可用于甲状旁腺癌或原发性甲状旁腺功能亢进患者的降钙治疗，但禁用于存在甲状旁腺切除术的患者。

2. 糖皮质激素诱导的骨质疏松症

（1）流行病学及临床表现

糖皮质激素即可来源于内在生成（库欣综合征）性疾病，也可来源于外源性摄入过多，如：感染或自身免疫性疾病的治疗。

糖皮质激素是诱导的骨质疏松及骨折的一个重要原因。其机制主要有：⑴通过刺激破骨细胞，抑制成骨细胞的增殖及分化减少骨形成；⑵通过减少肠道对钙的吸收以及增加肾脏对钙的排泄改变机体钙离子代谢；⑶通过抑制垂体促性腺激素减少雌、雄激素的分泌。

糖皮质激素介导的骨流失在早期即可发生（激素治疗的第一个星期），且其影响在治疗的最初 6-12 个月内持续存在。对长期激素治疗的患者而言，30%-50% 患者在治疗最初 5 年内都会发生脆性骨折，当出现其他骨折的危险因子后，其骨折风险随之增加。常见骨折部位主要是骨小梁处，如：脊柱、肋骨及股骨近端，其发生机率与激素剂量和持续时间有关。

吸入性糖皮质激素比传统激素对骨的副作用较小。但应注意：对骨的防护措施应在激素治疗的初期就尽早实施，以免骨骼微观结构发生不可逆性改变。

（2）治疗

普通治疗措施

应尽可能减少糖皮质激素的计量及用药时间，局部用药优于口服或胃肠道给药。此外，患者应进行适量体育运动，戒烟戒 酒，并尽可能减少摔倒机率以避免骨折的发生（等级 A）。

钙和维生素 D

补充钙剂 1000-2000 mg/d 及维生素 D500-800IU/d 能够有效减少糖皮质激素诱导的骨质流失（分层 1b）。建议使用双膦酸盐药物的患者加服钙剂和维生素 D（等级 A）。

激素替代疗法

由于糖皮质激素会减少性激素的分泌，因此，可以对性激素缺乏的女性或性功能减退的男性使用性激素替代治疗。

双膦酸盐

双膦酸盐类药物，特别是阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸是预防及治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者最广泛的药物。因此，双膦酸盐类药物作为一线药物用于治疗绝经后女性和性功能减退的男性患者，应在激素治疗开始时使用。

特立帕肽

研究表明特立帕肽与阿伦膦酸钠相比，前者能够有效改善 BMD 并减少脊柱骨折的发病率，但用药时间不宜超过 24 个月，24 个月后，若患者仍接受糖皮质激素疗法且骨折风险持续存在，应考虑改用抗骨吸收法进行治疗。

狄诺塞麦

有研究显示：对于类风湿关节炎患者（部分使用糖皮质激素进行治疗）而言，狄诺塞麦可显著提高患者腰椎及髋部 BMD。因此，狄诺塞麦作为一级和二级防治用药用于糖皮质激素治疗患者骨质疏松和骨折的预防。

慢性肾脏疾病（CKD）和器官移植导致的骨质疏松症

骨折是 CKD 和器官移植最常见的并发症。

CKD 患者及器官移植的患者均应通过 DXA 检测骨密度。对后者而言，应当在器官移植后立即进行检测，并在之后 3 年内每 18 个月检测一次，且每年进行脊柱 X 线检查（等级 C）。

阿仑膦酸钠、帕米膦酸二钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸等药物能够在增加骨量的同时不引起肾脏副作用。由于骨化三醇及其类似物，以及维生素 D 类似物（特别是旁卡西醇）能够降低患者 PTH 水平并改善其骨代谢，因此推荐 CKD 患者服用以上两类药物（等级 B）