文献速递|晚期肺癌的终极诉求：生存时间亦或生活质量？
2020年04月07日 7935人阅读 返回文章列表
王博士导读：
随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂纳入晚期肺癌病人的标准治疗，患者的预后不论在生存时间还是生活质量上均明显改善。不幸的是，肺癌脑转移给肿瘤的系统治疗造成了巨大挑战。随着神经外科技术的发作，尤其是外科手术设备及立体定向伽马刀技术的进步，脑转移瘤很难成为导致患者重残或死亡的直接原因。这就是说，脑转移瘤本身很大部分是可以控制的，肿瘤患者的整体预后主要取决于肿瘤的系统治疗。随之而来的问题是，在目前医疗水平下，对于以晚期肺癌为代表的肿瘤晚期患者，既要保证足够的生存时间，又要保证优良的生活质量，似乎变得越来越有可能，各种新疗法、新药物、新的临床试验层次不穷。最终，“带瘤生存，与瘤共存”。近期TheLancetOncology杂志刊发了加拿大多伦多大学学者关于肺癌研究进展的评论文章，作者认为：对于EDFR或ALK基因变异阴性的晚期非鳞状、非小细胞性肺癌患者添加pembrolizumab（派姆单抗）的化疗化疗可使生存率显著提高。然而，Garassino及其同事报告患者的健康相关生命质量（HRQOL）没有改善，尽管这些数据未按PD-L1肿瘤比例评分类别进行探讨，但它们支持对于PD-L1肿瘤比例分数低于50%的晚期非鳞状、非小细胞肺癌患者中没有驱动基因突变的人群一线治疗使用添加派姆单抗的培美曲塞-铂药物治疗。对于PD-L1肿瘤比例评分为50%或更高的患者，与化疗相比，派姆单抗联合化疗和派姆单抗单药治疗单抗均能提高生存率，症状恶化时间也明显延迟（KEYNOTE-024研究）。
原发链接：https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30076-0/fulltext?dgcid=raven_jbs_etoc_email
原文翻译：
随着我们将靶向治疗和免疫检查点抑制剂纳入晚期肺癌病人的标准治疗，患者的预后不论在生存时间还是生活质量上均有所改善。在KEYNOTE-1891研究中，无论PD-L1肿瘤比例评分如何，EDFR（Epidermalgrowthfactorreceptor，表皮生长因子受体）或ALK（Anaplasticlymphomakinase，间变性淋巴瘤激酶）基因变异阴性的晚期非鳞状非小细胞性肺癌患者使用添加了pembrolizumab（派姆单抗）的培美曲塞-铂化疗药物治疗，与单纯化疗相比总体生存率均显著提高（HR(风险比)=0.49，95%CI=[0.38-064],P<0.001）。MarinaGarassino及其同事2在《柳叶刀（肿瘤）》期刊上发表了该试验中非常规治疗下患者的健康相关生命质量(Health-relatedQualityofLife,HRQOL)结果。
研究者们使用了欧洲癌症研究治疗组织（EOPTC）被广泛证实效度的生活质量核心问卷30（QLQ-C30）和肺癌患者生活质量问卷（QLQ-L13），比较治疗组之间在第12周和第21周整体健康评分的平均变化，及其咳嗽、胸痛和呼吸困难的恶化时间差异3，生活质量评分出现至少十分的差异可以被视为有临床意义4。研究显示，在开始添加派姆单抗化疗治疗后，第12周和第21周组间的整体健康评分均未出现显著差异（第12周：组间平均差异3.6分[-0.1～7.2]；p=0.053；第21周：组间平均差异：5.3分[1.1～9.5]；p=0.014）。虽然疼痛和呼吸困难在第12周和第21周都有了明显改善，数据也显示症状控制和功能得分均有提高（不显著），但咳嗽、胸痛和呼吸困难恶化的中位时间没有变化（HR=0.81,95%CI=[0.60-1.09]，P=0.16）。
这些数据与其他一线的免疫治疗试验一致。例如，在KEYNOTE-407试验中5，晚期鳞状肺癌病人经过添加了派姆单抗的紫杉烷-铂化疗后，整体健康评分也出现了类似的非显著性改善。而KEYNOTE-024研究的不同之处在于，这是一个开放性试验，并且只有PD-L1肿瘤比例评分大于等于50%的患者才有资格参加，给予了患者自我报告中可能存在偏见更大的容错空间。接受派姆单抗单药化疗的患者更倾向于在生活质量上有所变化，但与接受一线化疗的患者的差异未达到10分的临床意义阈值（平均差异=7.8分，P=0.002）6。然而，虽然咳嗽、疼痛或呼吸困难的恶化时间在以派姆单抗作为一线药物治疗的患者中显著延长，但在一线的联合化疗免疫治疗试验中却没有延长。尽管联合检查点抑制剂在一线环境中的作用尚不清楚，Reck及其同事在CHECKMATE-227试验7中着眼于25%的肿瘤突变负担较高（每百万碱基中有10个或更多突变）的患者，使用肺癌症状量表和EuroQoL五维度（EQ-5D）视觉模拟量表进行评估，患者报告结果中显示相比化疗，纳武单抗联合易普利姆玛单抗治疗使得全球生活质量评分、症状负担和症状恶化时间的结果均显著改善。
在KEYNOTE-189试验中，患者报告结果分析设计良好，将被证实效度的患者报告结果终点恰当地应用于双盲实验，并且患者群体具有较高的依从性。尽管使用约束纵向分析可能无法完全解释非随机缺失数据，但对最终结果不太有影响。QLQ-C30量表评估了五个功能领域（生理、角色、情感、社交和认知功能），以及非免疫治疗特有的常见症状和毒性反应（疲劳、脱发、呕吐和腹泻等），而QLQ-LC13量表针对肺癌特有症状和非免疫相关毒性反应进行评估。美国食品和药物监督管理局回顾了28个晚期癌症患者检查点抑制剂注册试验中使用的QOL工具，发现没有一个能解释检查点抑制剂最常见的8种不良反应8。这一发现促进检查点抑制剂专用仪器的发展，例如最近开发的癌症治疗免疫检查点调节器（FACT-ICM）功能评估9。
未在本文发表的健康偏好数据也经EQ-5D在KEYNOTE-189试验中收集。Insinga和同事估计，接受派姆单抗协同化疗的患者的质量调整生命年（QALYs）增量为1.38，和KEYNOTE-024研究中发现类似10。与单用化疗相比增量成本效益比（ICER）为104823美元/QALY，与单用派姆单抗相比为147365美元/QALY。目前还没有直接的对比数据支持这些结论。
综上，添加派姆单抗的化疗化疗可使生存率显著提高。然而，Garassino及其同事报告患者的健康相关生命质量（HRQOL）没有改善，尽管这些数据未按PD-L1肿瘤比例评分类别进行探讨，但它们支持对于PD-L1肿瘤比例分数低于50%的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中没有驱动基因突变的人群一线治疗使用添加派姆单抗的培美曲塞-铂药物治疗。对于PD-L1肿瘤比例评分为50%或更高的患者，与化疗相比，派姆单抗联合化疗和派姆单抗单药治疗单抗均能提高生存率，症状恶化时间也明显延迟（KEYNOTE-024研究）。正在进行的INSIGNA试验（NCT03793179）将在晚期PD-L1阳性肺癌患者中比较这两种重要治疗方案。我们在努力探索哪些患者在初始检查点抑制剂治疗中能更好受益，不论他们化疗与否。我们必须持续关注患者的生活质量，而不仅仅只是其生存时长。
NBL获得了Array、AstraZeneca、GuardantHealth、MerckSharp&Dohme、Pfizer和Roche的机构研究资金；Bristol-MyersSquibb,MerckSharp&Dohme,和Roche的继续医学教育讲座荣誉基金，以及加拿大药物和技术健康与Excovery机构的咨询费。ASF声明没有竞争利益。
AndreaSFung,*NatashaBLeighl
natasha.leighl@uhn.ca
DivisionofMedicalOncology/Hematology,PrincessMargaretCancerCentre,UniversityofToronto,ONM5G1Z5,Canada(ASF,NBL)
加拿大多伦多大学玛格丽特公主癌症中心肿瘤/血液科，M5G1Z5（ASF，NBL）。
参考文献：
1GandhiL,Rodríguez-AbreuD,GadgeelS,etal.Pembrolizumabpluschemotherapyinmetastaticnon-small-celllungcancer.NEnglJMed2018;378:2078–92.
2GarassinoMC,GadgeelS,EstebanE,etal.Patient-reportedoutcomes
followingpembrolizumaborplacebopluspemetrexedandplatinuminpatientswithpreviouslyuntreated,metastatic,non-squamous
non-small-celllungcancer(KEYNOTE-189):amulticentre,double-blind,randomised,placebo-controlled,phase3trial.LancetOncol2020;publishedonlineFeb6.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30801-0.
3BezjakA,TuD,SeymourL,etal.Symptomimprovementinlungcancerpatientstreatedwitherlotinib:qualityoflifeanalysisoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroupStudyBR.21.JClinOncol2006;24:3831–37
4OsobaD,RodriguesG,MylesJ,ZeeB,PaterJ.Interpretingthesignificanceofchangesinhealth-relatedquality-of-lifescores.JClinOncol1998;16:139–44.
5MazieresJ,KowalskiD,LuftA,etal.Health-relatedqualityoflifewithcarboplatin-paclitaxelornab-paclitaxelwithorwithoutpembrolizumabinpatientswithmetastaticsquamousnon-small-celllungcancer.JClinOncol2020;38:271–80.
6BrahmerJR,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.Health-relatedquality-of-liferesultsforpembrolizumabversuschemotherapyinadvanced,PD-L1-positiveNSCLC(KEYNOTE-024):amulticentre,international,randomised,open-labelphase3trial.LancetOncol2017;18:1600–09.
7ReckM,SchenkerM,LeeKH,etal.Nivolumabplusipilimumabversus
chemotherapyasfirst-linetreatmentinadvancednon-small-celllungcancerw 
随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂纳入晚期肺癌病人的标准治疗，患者的预后不论在生存时间还是生活质量上均明显改善。不幸的是，肺癌脑转移给肿瘤的系统治疗造成了巨大挑战。随着神经外科技术的发作，尤其是外科手术设备及立体定向伽马刀技术的进步，脑转移瘤很难成为导致患者重残或死亡的直接原因。这就是说，脑转移瘤本身很大部分是可以控制的，肿瘤患者的整体预后主要取决于肿瘤的系统治疗。随之而来的问题是，在目前医疗水平下，对于以晚期肺癌为代表的肿瘤晚期患者，既要保证足够的生存时间，又要保证优良的生活质量，似乎变得越来越有可能，各种新疗法、新药物、新的临床试验层次不穷。最终，“带瘤生存，与瘤共存”。近期TheLancetOncology杂志刊发了加拿大多伦多大学学者关于肺癌研究进展的评论文章，作者认为：对于EDFR或ALK基因变异阴性的晚期非鳞状、非小细胞性肺癌患者添加pembrolizumab（派姆单抗）的化疗化疗可使生存率显著提高。然而，Garassino及其同事报告患者的健康相关生命质量（HRQOL）没有改善，尽管这些数据未按PD-L1肿瘤比例评分类别进行探讨，但它们支持对于PD-L1肿瘤比例分数低于50%的晚期非鳞状、非小细胞肺癌患者中没有驱动基因突变的人群一线治疗使用添加派姆单抗的培美曲塞-铂药物治疗。对于PD-L1肿瘤比例评分为50%或更高的患者，与化疗相比，派姆单抗联合化疗和派姆单抗单药治疗单抗均能提高生存率，症状恶化时间也明显延迟（KEYNOTE-024研究）。
原文翻译：
随着我们将靶向治疗和免疫检查点抑制剂纳入晚期肺癌病人的标准治疗，患者的预后不论在生存时间还是生活质量上均有所改善。在KEYNOTE-1891研究中，无论PD-L1肿瘤比例评分如何，EDFR（Epidermalgrowthfactorreceptor，表皮生长因子受体）或ALK（Anaplasticlymphomakinase，间变性淋巴瘤激酶）基因变异阴性的晚期非鳞状非小细胞性肺癌患者使用添加了pembrolizumab（派姆单抗）的培美曲塞-铂化疗药物治疗，与单纯化疗相比总体生存率均显著提高（HR(风险比)=0.49，95%CI=[0.38-064],P<0.001）。MarinaGarassino及其同事2在《柳叶刀（肿瘤）》期刊上发表了该试验中非常规治疗下患者的健康相关生命质量(Health-relatedQualityofLife,HRQOL)结果。
研究者们使用了欧洲癌症研究治疗组织（EOPTC）被广泛证实效度的生活质量核心问卷30（QLQ-C30）和肺癌患者生活质量问卷（QLQ-L13），比较治疗组之间在第12周和第21周整体健康评分的平均变化，及其咳嗽、胸痛和呼吸困难的恶化时间差异3，生活质量评分出现至少十分的差异可以被视为有临床意义4。研究显示，在开始添加派姆单抗化疗治疗后，第12周和第21周组间的整体健康评分均未出现显著差异（第12周：组间平均差异3.6分[-0.1～7.2]；p=0.053；第21周：组间平均差异：5.3分[1.1～9.5]；p=0.014）。虽然疼痛和呼吸困难在第12周和第21周都有了明显改善，数据也显示症状控制和功能得分均有提高（不显著），但咳嗽、胸痛和呼吸困难恶化的中位时间没有变化（HR=0.81,95%CI=[0.60-1.09]，P=0.16）。
这些数据与其他一线的免疫治疗试验一致。例如，在KEYNOTE-407试验中5，晚期鳞状肺癌病人经过添加了派姆单抗的紫杉烷-铂化疗后，整体健康评分也出现了类似的非显著性改善。而KEYNOTE-024研究的不同之处在于，这是一个开放性试验，并且只有PD-L1肿瘤比例评分大于等于50%的患者才有资格参加，给予了患者自我报告中可能存在偏见更大的容错空间。接受派姆单抗单药化疗的患者更倾向于在生活质量上有所变化，但与接受一线化疗的患者的差异未达到10分的临床意义阈值（平均差异=7.8分，P=0.002）6。然而，虽然咳嗽、疼痛或呼吸困难的恶化时间在以派姆单抗作为一线药物治疗的患者中显著延长，但在一线的联合化疗免疫治疗试验中却没有延长。尽管联合检查点抑制剂在一线环境中的作用尚不清楚，Reck及其同事在CHECKMATE-227试验7中着眼于25%的肿瘤突变负担较高（每百万碱基中有10个或更多突变）的患者，使用肺癌症状量表和EuroQoL五维度（EQ-5D）视觉模拟量表进行评估，患者报告结果中显示相比化疗，纳武单抗联合易普利姆玛单抗治疗使得全球生活质量评分、症状负担和症状恶化时间的结果均显著改善。
在KEYNOTE-189试验中，患者报告结果分析设计良好，将被证实效度的患者报告结果终点恰当地应用于双盲实验，并且患者群体具有较高的依从性。尽管使用约束纵向分析可能无法完全解释非随机缺失数据，但对最终结果不太有影响。QLQ-C30量表评估了五个功能领域（生理、角色、情感、社交和认知功能），以及非免疫治疗特有的常见症状和毒性反应（疲劳、脱发、呕吐和腹泻等），而QLQ-LC13量表针对肺癌特有症状和非免疫相关毒性反应进行评估。美国食品和药物监督管理局回顾了28个晚期癌症患者检查点抑制剂注册试验中使用的QOL工具，发现没有一个能解释检查点抑制剂最常见的8种不良反应8。这一发现促进检查点抑制剂专用仪器的发展，例如最近开发的癌症治疗免疫检查点调节器（FACT-ICM）功能评估9。
未在本文发表的健康偏好数据也经EQ-5D在KEYNOTE-189试验中收集。Insinga和同事估计，接受派姆单抗协同化疗的患者的质量调整生命年（QALYs）增量为1.38，和KEYNOTE-024研究中发现类似10。与单用化疗相比增量成本效益比（ICER）为104823美元/QALY，与单用派姆单抗相比为147365美元/QALY。目前还没有直接的对比数据支持这些结论。
综上，添加派姆单抗的化疗化疗可使生存率显著提高。然而，Garassino及其同事报告患者的健康相关生命质量（HRQOL）没有改善，尽管这些数据未按PD-L1肿瘤比例评分类别进行探讨，但它们支持对于PD-L1肿瘤比例分数低于50%的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中没有驱动基因突变的人群一线治疗使用添加派姆单抗的培美曲塞-铂药物治疗。对于PD-L1肿瘤比例评分为50%或更高的患者，与化疗相比，派姆单抗联合化疗和派姆单抗单药治疗单抗均能提高生存率，症状恶化时间也明显延迟（KEYNOTE-024研究）。正在进行的INSIGNA试验（NCT03793179）将在晚期PD-L1阳性肺癌患者中比较这两种重要治疗方案。我们在努力探索哪些患者在初始检查点抑制剂治疗中能更好受益，不论他们化疗与否。我们必须持续关注患者的生活质量，而不仅仅只是其生存时长。
NBL获得了Array、AstraZeneca、GuardantHealth、MerckSharp&Dohme、Pfizer和Roche的机构研究资金；Bristol-MyersSquibb,MerckSharp&Dohme,和Roche的继续医学教育讲座荣誉基金，以及加拿大药物和技术健康与Excovery机构的咨询费。ASF声明没有竞争利益。
AndreaSFung,*NatashaBLeighl
natasha.leighl@uhn.ca
DivisionofMedicalOncology/Hematology,PrincessMargaretCancerCentre,UniversityofToronto,ONM5G1Z5,Canada(ASF,NBL)
加拿大多伦多大学玛格丽特公主癌症中心肿瘤/血液科，M5G1Z5（ASF，NBL）。
参考文献：
1GandhiL,Rodríguez-AbreuD,GadgeelS,etal.Pembrolizumabpluschemotherapyinmetastaticnon-small-celllungcancer.NEnglJMed2018;378:2078–92.
2GarassinoMC,GadgeelS,EstebanE,etal.Patient-reportedoutcomes
followingpembrolizumaborplacebopluspemetrexedandplatinuminpatientswithpreviouslyuntreated,metastatic,non-squamous
non-small-celllungcancer(KEYNOTE-189):amulticentre,double-blind,randomised,placebo-controlled,phase3trial.LancetOncol2020;publishedonlineFeb6.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30801-0.
3BezjakA,TuD,SeymourL,etal.Symptomimprovementinlungcancerpatientstreatedwitherlotinib:qualityoflifeanalysisoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroupStudyBR.21.JClinOncol2006;24:3831–37
4OsobaD,RodriguesG,MylesJ,ZeeB,PaterJ.Interpretingthesignificanceofchangesinhealth-relatedquality-of-lifescores.JClinOncol1998;16:139–44.
5MazieresJ,KowalskiD,LuftA,etal.Health-relatedqualityoflifewithcarboplatin-paclitaxelornab-paclitaxelwithorwithoutpembrolizumabinpatientswithmetastaticsquamousnon-small-celllungcancer.JClinOncol2020;38:271–80.
6BrahmerJR,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.Health-relatedquality-of-liferesultsforpembrolizumabversuschemotherapyinadvanced,PD-L1-positiveNSCLC(KEYNOTE-024):amulticentre,international,randomised,open-labelphase3trial.LancetOncol2017;18:1600–09.
7ReckM,SchenkerM,LeeKH,etal.Nivolumabplusipilimumabversus
chemotherapyasfirst-linetreatmentinadvancednon-small-celllungcancerw
浙公网安备
33010902000463号