新生儿急性呼吸窘迫综合征的治疗进展

2018-02-10周晓光洪慧儿科空间
中华实用儿科临床杂志,2017,32(2)


急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)是指多种病因引起的肺部急性炎性反应，以炎性细胞浸润、肺泡上皮细胞损伤及肺泡毛细血管内皮细胞损伤为主要病理改变，以顽固性低氧血症、呼吸窘迫、肺顺应性下降为主要临床特征。各种肺内外因素均可导致ARDS，新生儿ARDS常见的高危因素包括缺氧窒息、胎粪吸入、选择性剖宫产、感染等[1]。对于新生儿ARDS的治疗，目前还只局限于纠正缺氧、降低肺动脉高压、治疗原发病等综合治疗，主要治疗手段包括呼吸支持、体外生命支持、肺表面活性物质(pulmonarysurfactant，PS)替代疗法、营养治疗、液体管理等，如何合理治疗是目前研究的热点问题。
1呼吸支持

1.1肺保护性通气策略(protectivelungventilatingstrategy，PLVS)

ARDS患儿的肺脏以炎症、充血、部分肺泡不张及相对正常的肺泡同时存在为特征，在这种情况下如果应用传统机械通气模式即大潮气量(10～12mL/kg)和不适当的呼气末正压(positiveend－expiratorypressure，PEEP)，在打开塌陷肺泡的同时，也使相对正常的肺泡过度扩张，进而损伤正常的肺泡。目前研究已经认识到机械通气存在加重肺损伤即呼吸机所致肺损伤(ventilatorinducedlunginjure，VILI)的风险，VILI的机制主要包括容积伤、气压伤、肺不张伤以及生物伤等，预防VILI的发生可能是降低ARDS病死率的主要方法之一[2]。2015年6月在PediatricCriticalCareMedicine上发表的"儿童急性呼吸窘迫综合征：儿童急性肺损伤会议共识推荐"也推荐使用PLVS，这种策略基于2个基本原则：(1)避免肺过度扩张(即容积伤)；(2)避免或尽量减少周期性的开闭肺泡(即肺萎陷伤)。因此，建议控制通气潮气量，将潮气量设置在等于或低于生理潮气量范围内，对于呼吸系统顺应性较好的患儿潮气量设置为5～8mL/kg，呼吸系统顺应性差的患儿为3～6mL/kg。吸气时平台压限制为28cmH2O(1cmH2O＝0.098kPa)，对于胸壁弹性增加(即胸壁顺应性降低)的患儿，平台压可提高到29～32cmH2O[3]。这种采用小潮气量和限制平台压的PLVS在一个大样本随机对照研究中已经被证实可以将病死率降低9%[4]，这个结果在后来的Meta分析中也被证实[5]。PLVS是治疗ARDS的重大变革，已成为新生儿ARDS的主要治疗措施。
1.2"超"保护性肺通气策略(ultraprotectivelungventilationstrategy，UPLVS)

目前研究显示尽管应用了PLVS，但患者仍有发生VILI的风险[6]。最新研究发现，在LPVS通气期间肺泡实际上处于过度膨胀状态，较低的平台压对应更大的生存概率，越低的潮气量通气对患者更有利，因而有学者提出了UPLVS的概念。一些学者认为将潮气量由6mL/kg改为4mL/kg，平台压由30mmH2O改为25mmH2O，能够改善ARDS患者的结局[7]。相对于PLVS，UPLVS主要有超小潮气量通气、平台压≤20～25mmH2O及高PEEP维持肺复张等，一般以潮气量6mL/kg通气仍有高呼吸道平台压时，应考虑应用UPLVS[8]。然而目前UPLVS存在一些局限性，如高呼吸频率通气和呼吸性酸中毒，对于重症患者会增加内源性PEEP通气[9]。针对这些弊端，研究显示体外膜肺氧合(extracorporealmembraneoxygenation，ECMO)和体外二氧化碳清除技术(extracorporealCO2removal，ECCO2R)可以解决UPLVS带来的CO2潴留及由其衍生的相关问题[10,11]。
1.3肺复张策略(lungrecruitmentmaneuver，LRM)

虽然PLVS目前已成为ARDS的主要通气手段，然而其低潮气量并不能影响ARDS新生儿肺泡的萎陷趋势，也无法使已经萎陷的肺泡重新打开。因此，学者们提出了LRM。LRM是指在机械通气过程中，间断给予高于常规呼吸道压的压力并维持一定时间，使塌陷的肺泡复张，能够预防塌陷肺泡的反复扩张和萎陷。近年来，作为ARDS治疗中PLVS的一种辅助手段，多种肺复张方法，如PEEP递增法、控制性肺膨胀法、压力控制法和叹气法等已广泛用于临床。不过目前有关LRM的研究大多仅限于成人，在新生儿中的报道很少。尽管LRM在成人中应用有较多的临床经验，但新生儿由于胸廓相对柔软，顺应性好，有潜在的过度扩张可能，因而，新生儿的肺复张有其自身的生理与临床特点，不是成人简单的重复[12]。"儿童急性呼吸窘迫综合征：儿童急性肺损伤会议共识推荐"推荐谨慎的应用LRM，具体指通过缓慢改变(递增和递减)PEEP的步骤来改善严重的肺氧合功能衰竭，不推荐持续性的LRM[3]。不过现在LRM在新生儿中的认识还很不足，LRM在新生儿ARDS中实施的方法、持续时间、压力水平尚无统一标准，需要临床医师和科研工作者进一步探索。
1.4无创正压通气(noninvasivepositivepressureventilation，NIPPV)

NIPPV作为一种无创呼吸支持技术，在新生儿ARDS的治疗中一直是研究的重点之一。目前多数学者认为对于ARDS患儿应尽早进行机械通气，轻度ARDS患儿可试用NIPPV。新指南也推荐在ARDS患儿病程早期可以使用NIPPV，同时使用PEEP的无创辅助通气[3]。有学者通过前瞻性研究的方法比较NIPPV或经鼻持续呼吸道正压通气(nasalcontinuouspositiveairwaypressure，nCPAP)治疗后需气管插管行机械通气的比例及其预后，结果显示，与nCPAP比较，NIPPV可显著降低ARDS患儿气管插管行机械通气的比例，并能显著改善预后[13]。此外，NIPPV不仅用于ARDS呼吸支持的早期阶段，还可用于ARDS拔管和呼吸机撤离的过程，其在ARDS治疗中有着广阔的前景，值得更深入研究。
1.5其他通气模式

1.5.1高频震荡通气(highfrequencyoscillatoryventilation，HFOV)

HFOV的特点为高通气频率、低潮气量、相对恒定的呼吸道压及不影响心排出量，是目前最先进的高频通气技术。在严重ARDS及传统机械通气氧合进行性恶化时HFOV可显著改善血氧不足并促进CO2清除[14]。新指南中指出应将HFOV作为一种替代的通气模式，只有在胸壁顺应性无降低，低氧性呼吸衰竭，呼吸道平台压超过28cmH2O的中、重度ARDS患儿才可以尝试HFOV[3]。对于儿童ARDS，不推荐常规使用高频喷射通气(HFJV)、高频冲击通气(HFPV)和液体通气。
1.5.2俯卧位通气

俯卧位通气是指通气时取俯卧位体位，主要工作原理是通过增加功能残气量，减少心脏对肺部的压迫，改善患者氧合，同时减少肺损伤及氧中毒等不良反应[15]。俯卧位通气一般适用于中度及其以上的ARDS患者，主要用于氧合未改善的机械通气早期，且至少需持续10h[16]。俯卧位通气对改善ARDS患者临床症状有明显促进作用，大量数据显示俯卧位通气可降低ARDS患者的病死率[17,18]。除此之外，俯卧通气的安全性及可行性也被相关研究证实。
2体外生命支持技术

随着外科技术和抗凝手段的改善，在一些技术先进的医疗中心，ECMO和ECCO2R技术已用于ARDS患者的支持治疗。有些医疗中心使用ECMO和ECCO2R治疗ARDS患者的时间可长达数周，并最终成功地使患者脱离ECMO和ECCO2R支持治疗。然而费用昂贵，且有较多的并发症，主张在有丰富经验的医疗中心应用，主要适用于其他治疗无效的顽固性低氧血症患者。
2.1ECMO

是一种有效的生命支持技术，一般用于PLVS仍无法改善氧合的患者，正逐步成为重症ARDS规范化治疗措施的重要环节。ECMO可实现重度ARDS超保护性机械通气，可支持重症ARDS患者早期自主呼吸，还能够降低肺通气需求，达到肺休息的目的，等待肺功能的恢复[19]。ECMO常作为常规治疗失败后的最后一种救治方法，可以保证PLVS的实施，其在重度ARDS严重低氧血症的治疗中可改善患者的预后[20]，目前建议重度ARDS患儿在高水平机械通气<7d内应尽早进行EMCO治疗。
2.2ECCO2R

通过对高碳酸血症和酸中毒的控制，可以作为一种低影响和安全的"呼吸透析"，其能够控制高碳酸血症及酸中毒，较ECMO有更大的优势，包括更少的人工接触、避免泵相关的不良反应、工艺上的并发症等。最近，由于技术设备的改进使得ECCO2R疗法更简单、安全、有效，需要的血流速更低，插管率更低，也减少了对抗凝的需求[21,22]。
3PS替代疗法

PS由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的一种多功能物质，不仅能够降低肺泡表面张力防止肺泡损伤，同时还具有抗炎、抗菌等特性。因为多种诱因导致的新生儿ARDS均有PS的原发性或继发性的缺乏，所以外源性PS的补充具有一定治疗效果。气管内滴入外源性肺表面活性剂是一种治疗早产儿呼吸窘迫综合征(RDS)的常规、有效方法，目前临床研究结果显示，PS在休克、重症感染、重症肺炎和胎粪吸入综合征等所引发的新生儿ARDS的治疗中也有较好的治疗效果[23,24]。冯思国和钟晓蓉[25]发现PS治疗轻度ARDS患儿的临床疗效明显，能够保护患儿肺脏，有效避免疾病进展为中、重度ARDS，为患儿的有效治疗争取了时间。最近的一项Meta分析结果显示，PS对成人ARDS的28d生存率无明显改善，但在新生儿及儿童的研究结果多持肯定的意见。目前在新生儿ARDS的PS治疗上还存在许多问题，如PS的最佳剂量、使用时间及效果均不清楚[26]。
4营养支持治疗

营养支持治疗是一项重要的生命支持手段，在新生儿ARDS治疗中发挥极其重要的作用。新生儿营养支持主要分为2个部分，肠内营养及肠外营养，目前对肠内、肠外营养的选择尚存在争议。根据新生儿重症监护中心的研究显示，早期少量肠内营养联合大部分肠外营养既有利于肠道健康又能满足患儿生理代谢需要[27]。在出生后以及5年的随访研究中发现这种联合疗法能够促进患儿生长，促进患儿神经系统发育，增加肠道耐受性及降低病死率[28,29]。
5液体治疗

高通透性肺水肿是ARDS的基本病理生理特征，肺水肿的程度与ARDS的预后密切相关[30]，因而ARDS患儿的液体管理就显得尤为重要。重症ARDS患儿液体管理的目标是既能够提供末梢器官灌注又不增加肺水肿的风险。目前的研究显示液体超负荷会恶化ARDS患儿的临床结局，如何解决液体超负荷是液体管理的关键[31]。临床上针对液体超负荷管理策略主要包括2大类：侵入性及非侵入性，侵入性策略主要是指持续肾脏替代疗法(CRRT)、腹膜透析等；非侵入性则包括呋塞米及液体限制等药物治疗。
尽管对ARDS治疗的研究已经取得了不小的成就，但目前尚无任何单一治疗可改善患者的生存情况，新生儿ARDS的病死率至今依旧很高。尽管学者们提出了很多新方法，如基因治疗、干细胞治疗等，现在还只局限于研究中。相比于成人，新生儿因其自身的特点，治疗上不是成人简单的重复，因而对于新生儿ARDS的治疗仍需进一步探索。




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