探案：癌症患者抗PD-1治疗后高热，病因罕见，疗效意外！

探案：癌症患者抗PD-1治疗后高热，病因罕见，疗效意外！

2018-09-05【SIFIC感染官微】

作者：王青青金文婷马玉燕

审阅：胡必杰潘珏

 

一、病史简介

男性，45岁，浙江人，2018-8-8入中山医院感染病科

主诉：发现鼻咽癌伴淋巴结转移2月，肿瘤免疫治疗后6天，发热3天

现病史：

1  2018年6月发现颈部淋巴结肿大，彩超示较大者约38*18mm；7-13行淋巴结穿刺活检，病理示低分化鳞癌。7-28鼻咽镜见鼻咽部隆起物，活检病理为“少量非角化性癌”。7-30PET-CT报告鼻咽癌伴咽旁和颈部、纵膈淋巴结转移。

2  8-2至香港某医院就诊，接受免疫检查点抑制剂，即抗PD-1治疗，采用pembrolizumab（派姆单抗，商品名：keytruda，健痊得），100mg静脉点滴。08-04行鼻咽增强MRI提示颈部淋巴结较前缩小。自觉颈部淋巴结也明显缩小。

3  08-06 出现畏寒、发热，Tmax 38.9℃，自服退热药物后，体温仍维持在38.5℃左右，伴全身肌肉酸痛、右膝关节疼痛、臀部皮疹瘙痒，无咳嗽、咳痰、咯血，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻，无尿急、尿痛，无胸闷气急、胸痛心悸等不适。

4  08-07至我院急诊，查血：WBC 9.71*10^9/L，N 83.1%，CRP 72.5mg/L，ALT/AST 97/56U/L，予以头孢米诺+莫西沙星抗感染治疗，之后出现头部及前胸部皮疹，考虑药物过敏，停用莫西沙星后上述部位皮疹逐渐好转。

5  2018-08-08监测体温高峰无下降，Tmax 39.2℃，为进一步诊治，收入我科。

既往史：高血压史10年余，目前氯沙坦钾片50mg qd治疗，血压控制在110/90mmHg。股癣20年，近4天该处皮疹加重伴瘙痒。否认糖尿病病史。

 

二、入院检查（2018-08-08）

 

三、临床分析

病史特点：患者中年男性，发现鼻咽癌伴咽旁和颈部、纵膈淋巴结转移2月。接受抗PD-1的肿瘤免疫治疗（派姆单抗100mg静脉点滴）后4天，出现高热伴肌肉关节痛。入院查血炎症指标升高（CRP 194.2mg/L；ESR 45mm/H；PCT 0.58ng/mL），血培养阴性；胸部CT显示，与5天前比较，双下肺新增散在斑片纤维病灶；血气分析为低氧血症（PaO267mmHg）。心电图示肢体导联及胸导联ST-T改变，较治疗前心电图加重，提示新出现的心肌损伤；心超示左室壁增厚；头孢米诺+莫西沙星抗感染治疗2天效果不佳。病情和诊断考虑如下：

1  免疫相关不良反应（irAE）：这是肿瘤免疫治疗独特的副作用，与传统肿瘤化疗、靶向治疗不同，抗PD-1药物是调动人体自身的免疫功能，在强化抗肿瘤效应的同时，可能会引起免疫相关的不良反应，文献报道容易受到损伤的部位包括皮肤、肌肉骨骼、肠道，可出现皮疹、腹泻、发热等不适。肺部累及多表现为间质性肺炎，心脏累及少，文献报告发病急，死亡率高。也有腺体（甲状腺和脑垂体等）和神经系统累及报告。本例抗PD-1治疗后4天出现发热，实验室和辅助检查显示肺部间质改变、以及心肌损伤表现，首先考虑免疫相关不良反应，心肺累及。与文献报告相比，本例出现时间似乎过于快速，因为通常是给药1周甚至更长时间才出现的。

2  病毒性心肌炎：本病好发于儿童和40岁以下的成年人，柯萨奇B组病毒最常见，多数患者发病前有上呼吸道感染、腹泻等病毒感染，3周内出现心脏表现，可有胸闷、心悸等不适，伴心肌损害（心电图ST-T变化，血清cTNT、CK-MB升高等），炎症指标升高。本例患者短期内出现高热、乏力、心肌损害表现和炎症标志物升高，虽无胸闷胸痛、心功能不全表现，仍需考虑该病。可进一步查柯萨奇病毒抗体、肠道病毒RNA、动态随访心电图及心肌损伤标志物、肌酶等协助诊断。

3  感染性肺炎：患者高热、乏力，虽然无咳嗽咳痰和气急表现，但CT示新增肺部散在斑片和纤维病灶，血氧分压下降，炎症标记物尤其是PCT升高，除了irAE肺累及（间质性肺炎）外，感染性肺炎也需要考虑。进一步检查可以做相关的微生物检测，也可进行诊断性治疗，根据治疗反应进行鉴别。

 

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

1  抗PD-1免疫治疗相关不良反应：
○免疫相关性心肌炎
○免疫相关性间质性肺炎

2  鼻咽癌伴口咽、颈部及纵膈淋巴结转移

诊断依据：

患者中年男性，鼻咽癌伴多处淋巴结转移，接受抗PD-1肿瘤免疫治疗。4天后出现高热、炎症指标升高，胸部CT示两下肺炎症病灶伴氧分压下降；心脏标志物、心电图、心超及增强MRI均提示心肌损伤表现，血培养、血二代测序等检查未发现病原体；结合心电图、心脏影像学检查，可符合心肌炎诊断。虽心肌病毒柯萨奇B组病毒IgM/IgG阳性，但临床症状及起病过程不符。甲泼尼龙治疗后体温平，炎症标志物及心肌损伤标志物迅速下降，心电图T波恢复，心超、心脏增强MRI均提示心肌水肿明显缓解，胸部CT病灶也较快吸收。综合这些表现和治疗反应，本例考虑肿瘤免疫治疗相关不良反应诊断明确，合并感染的可能性也不大。

 

六、经验与体会