白细胞减少

白细胞减少和粒细胞缺乏症 

白细胞减少（leukopenia）指外周血白细胞绝对计数持续低于4.0×109/L。中性粒细胞是白细胞的主要成分，所以中性粒细胞减少常导致白细胞减少。外周血中性粒细胞绝对计数，在成人低于2.0×109/L时，在儿童≥10岁低于1.8×109/L或﹤10岁低于1.5×109/L时，称为中性粒细胞减少（neutropenia）；严重者低于0.5×109/L时，称为粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。

[病因和发病机制]

从中性粒细胞发生的过程看，在骨髓中可为干细胞池（多能造血干细胞—粒系定向祖细胞）、分裂池（原始粒细胞—中幼粒细胞）、贮存池（晚幼粒细胞—中幼粒细胞）。成熟的中性粒细胞多贮存于骨髓，是血液中的8～10倍，可随时释放入血。中性粒细胞至血液后，一半附于小血管壁，称为边缘池；另一半在血液循环中，称为循环池。结合中性粒细胞的细胞动力学，根据病因和发病机制可大致分为三类：中性粒细胞生成缺陷，破坏或消耗过多，分布异常。中性粒细胞减少的机制复杂，可以是单一因素，但更多是多因素综合作用所致。

一、中性粒细胞生成缺陷

（一）、生成减少

1．细胞毒性药物、化学毒物、电离辐射是引起中性粒细胞减少的最常见原因，可直接作用于干细胞池和分裂池，破坏、损伤或抑制造血干/祖细胞及早期分裂细胞。某些药物可干扰蛋白质合成或细胞复制，作用呈剂量依赖性，另一些药物的作用与剂量无关，可能是由于过敏或免疫因素引起。可导致中性粒细胞减少的药物见表6-7-1。

2．影响造血干细胞的疾病如再生障碍性贫血等由于中性粒细胞生成障碍而引起减少。骨髓造血组织被白血病、骨髓瘤及转移瘤细胞浸润也可导致中性粒细胞减少。

3．异常免疫和感染致中性粒细胞减少是通过综合性机制起作用的，异常免疫因素（如抗造血前体细胞自身抗体）及感染时产生的负性造血调控因子的作用是其中一个重要的机制。

4．某些先天性中性粒细胞减少症患者，如周期性中性粒细胞减少症的发病机制可能是由于造血干细胞缺陷而导致中性粒细胞生成减少。

表6-7-1  可导致白细胞减少的常用药物

类别                                       药物

细胞毒性药          烷化剂、抗代谢药、蒽环类抗生素、长春属类生物碱、拓扑异构酶抑制剂等

解热镇痛药          阿司匹林、氨基比林、安乃近、吲哚美辛、布洛芬等

抗生素              氯霉素、磺胺类、灭滴灵、青霉素及其他β内酰胺类等

抗结核药            异烟肼、对氨水杨酸、氨硫脲、利福平、乙胺丁醇等

抗疟药              氯喹、伯氨喹啉、乙胺嘧啶等

抗病毒药            更昔洛韦等

抗甲状腺药          甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、甲硫咪唑等

降血糖药            甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等

抗惊厥/癫痫药       苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平等

抗组胺药            苯海拉明、氯苯吡胺等

降压药              利血平、肼屈嗪、甲基多巴、卡托普利等

抗心律失常药        普鲁卡因胺、奎尼丁、普奈洛尔、安搏律定等

免疫调节药          硫唑嘌呤、左旋咪唑、麦考酚吗乙酯等

抗精神病药          氯丙嗪、三环类抗抑郁药等

利尿药              乙酰唑胺、氢氯噻嗪等

其他                砷剂、沙利度胺及衍生物、硼替佐米、西咪替丁、青霉胺、甲氧普胺等

（二）、成熟障碍

维生素B12、叶酸缺乏或代谢障碍，急性白血病，骨髓增生异常综合征等由于粒细胞分化成熟障碍，造血细胞阻滞于干细胞池或分裂池，且可以在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，出现无效造血。

二、中性粒细胞破坏或消耗过多

（一）、免疫性因素

中性粒细胞与抗粒细胞抗体或抗原抗体复合物结合而被免疫细胞或免疫器官破坏，见于自身免疫性粒细胞减少、各种自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Felty综合征）及同种免疫性新生儿中性粒细胞减少。某些非细胞毒药物或病原微生物（如肝炎病毒）进入机体形成的半抗原能与粒细胞的蛋白质结合为全抗原，从而诱发产生针对该抗原的抗体使粒细胞被破坏。

（二）、非免疫性因素

病毒感染或败血症时，中性粒细胞在血液或炎症部位消耗增多；脾肿大导致脾功能亢进后，中性粒细胞在脾内滞留、破坏增多。

三、中性粒细胞分布异常

（一）、中性粒细胞转移至边缘池导致循环池的粒细胞相对减少，但粒细胞总数并不减少，故多称为假性粒细胞减少。可见于异体蛋白反应、内毒素血症。

（二）、粒细胞滞留循环池其他部位，如血液透析开始后2~15分钟滞留于肺血管内；脾肿大，滞留于脾脏。

[临床表现]

本病的临床表现随其白细胞或中性粒细胞减少的原因、程度和时间长短而异。根据中性粒细胞减少的程度可分为轻度≥1.0×109/L、中度（0.5~1.0）×109/L和重度＜0.5×109/L，重度减少者即为粒细胞缺乏症。

一般轻度减少的患者临床上不出现特殊症状，多表现为原发病症状。中度和重度减少者易发生感染和出现疲乏、无力、头晕、食欲减退等非特异性症状。常见的感染部位是呼吸道、消化道及泌尿生殖道，可出现高热、粘膜的坏死性溃疡及严重的败血症、脓毒血症或感染性休克。粒细胞严重缺乏时，感染部位不能形成有效的炎症反应，常无脓液，X线检查可无炎症浸润阴影或不明显；脓肿穿刺可无或少量脓液。

[实验室检查]

一、血常规 白细胞减少，中性粒细胞减少，淋巴细胞百分率相对增加。

二、骨髓涂片 不同原因导致的粒细胞减少者，骨髓象各异。

[诊断和鉴别诊断]

一、病史 注意追问中性粒细胞减少发生速度、持续时间和周期性，药物、毒物或放射线的接触史。有无急慢性感染，类风湿性关节炎及其他结缔组织疾病等。有无家族史。

二、体检 有无淋巴结、肝脾肿大，胸骨压痛及相关疾病的阳性体征和感染病灶。

三、实验室检查

（一）、血常规  观察粒细胞减少程度及是否伴有其他系统细胞减少和异常细胞。怀疑周期性中性粒细胞减少者，成人应每周检查血象2次，连续6～9周；儿童每周检查血象1次，连续4周即可。

（二）、骨髓象  观察增生程度，粒系各阶段及其他细胞系的比例，可为诊断原发病或寻找中性粒细胞减少的原因提供线索。自身免疫性疾病继发中性粒细胞减少可见粒系左移，早期细胞代偿性增加。白血病、转移瘤等可见异常细胞浸润。中毒、药物和严重感染所致的粒细胞缺乏症，可见粒细胞核固缩，胞浆内中毒性颗粒、空泡增多。再生障碍性贫血患者骨髓增生受抑，三系减少。

（三）、特殊检查

1．肾上腺素试验  肾上腺素促使边缘池中性粒细胞进入循环池。从而鉴别假性粒细胞减少。

2．中性粒细胞特异性抗体测定  包括白细胞聚集反应、免疫荧光粒细胞抗体测定法，以判断是否存在抗粒细胞自身抗体。

[治疗]

一、病因治疗  对可疑的药物或其他致病因素，应立即停止接触。继发性减少者应积极治疗原发病，急性白血病、自身免疫性疾病、感染等经过治疗病情缓解或控制后，粒细胞可以恢复正常。脾功能亢进者可考虑脾切除。

二、防治感染  轻度减少者不需特别的预防措施。中度减少者感染率增加，应减少出入公共场所，并注意保持皮肤和口腔卫生，去除慢性感染病灶。粒细胞缺乏者，应考虑采取无菌隔离措施，防止交叉感染。感染者应行血、尿、痰及感染病灶分泌物的细菌培养和药敏试验及影象学检查，以明确感染类型和部位。在致病菌尚未明确之前，可经验性应用广谱抗生素治疗，覆盖革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，待病原和药敏结果出来后再调整用药。若3~5天后无效，可加用抗真菌治疗。病毒感染可加用抗病毒药物。

三、升粒细胞药物 造血生长因子，如重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）、重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF），治疗粒缺患者疗效明确，可使中性粒细胞迅速增多，并增强其吞噬杀菌及趋化功能。常用剂量为2~10ug/（kg•d），常见的副作用有发热、肌肉骨骼酸痛、皮疹等。

碳酸锂有刺激骨髓生成粒细胞的作用，常用量为：0.6～0.9g/d，副作用为轻度胃灼热感、恶心乏力等，肾脏疾患者慎用。

四、免疫抑制剂 自身免疫性粒细胞减少和通过免疫介导机制所致的粒细胞缺乏可用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗。其他原因引起的粒细胞减少，则不宜采用。

[预防]

放射线及苯等化学毒物接触者和使用易引起粒细胞减少的药物者，须定期检查血常规，以及时诊治。有药物过敏史或发生过用药后粒细胞减少者，应避免服用同类药物。

[预后]

与粒细胞减少的病因及程度、持续时间、进展情况、及治疗措施有关。轻、中度者，若不进展则预后较好。粒细胞缺乏症者病死率较高，预后取决于能否及时去除病因，控制感染，恢复中性粒细胞数量。