直肠类癌的临床特点

       类癌（carcinoid）是神经内分泌瘤中的一种，根据2010年WHO分类[1]，将胃肠胰神经内分泌肿瘤中分化较好的神经内分泌瘤（neuroendocrine）中的1级分类称为类癌。据文献报道，在中国消化道类癌以直肠类癌最多见，直肠类癌发病率较低，进展隐匿，异质性较强，因此直肠类癌的诊断及预后与其他消化道肿瘤相比有较大的差异。为了进一步加深对直肠类癌的认识，提高诊断及鉴别诊断的能力，深入了解其预后，现总结自2006年1月年至2013年11月收治且经病理确诊为直肠类癌,具有较完整随访资料的21例患者，并将其诊治资料总结报告如下。

一、资料与方法

       一般资料

       纳入自2006年1月至2013年11月内镜疑诊且经病理确诊为直肠类癌，行内镜治疗和（或）外科手术治疗且有完整病史及长期随访资料的21位患者，分析所有临床资料及病理记录。资料包括：患者年龄，性别，临床表现，疾病史和手术外伤史，家族史，消化道肿瘤标志物检验结果，内镜及其他影像学诊断和时间，治疗方式，有无辅助治疗，肿瘤直径大小、位置、浸润深度、肿瘤分级及分期等，病理标本取得方式及预后情况。患者预后情况通过返院复查及电话随访获得。其中男性19例，女性2例，男女比例为9.5:1，本组年龄23~71岁，平均年龄56岁。

       临床表现

       主要临床表现及检查指证为体检发现直肠肿块8例（38.1%），大便习惯改变7例（33.3%），便血3例（14.3%），腹痛2例（9.5%），合并出现临床症状者2例（9.5%）。21例中无一例有类癌综合征表现。

       诊断方法及病理诊断

       本组21例患者均经常规内镜、超声内镜（EUS）疑诊并于内镜下活检或手术病理检查证实，21例中肿瘤直径＜1cm者12例（57.1%），直径1~2cm者5例（23.8%），直径＞2cm者4例（19.1%）；距肛缘＜8cm者17例（76.2%），＞8cm者5例（23.8%），其中一例距肛10cm及7cm 均发现病灶；局限于粘膜层及粘膜下层者20例，浸润肌层者1例。此例病理诊断为不典型类癌（中度恶性），肿瘤浸润肌层，伴大量坏死，且出现直肠外膜淋巴结枚转移及肝脏左右叶斑点状低密度影，术后接受DDP及VP联合化疗6次。术后TNM分期属于 T1N0M0者17例，T2N0M0者3例，T3N1M1者1例。肠镜下肿瘤多呈表面光滑质软肿块，直径超过2cm者多呈溃疡型或表面糜烂，伴有轻度出血。超声内镜下直肠类癌有其特殊表现，可见起源于粘膜下层之低回声占位，边界清晰或不规则，内部回声可见衰减现象，可累计肌层及以下层次。光镜下肿瘤细胞呈椭圆形或类圆形，细胞大小一致，排列紧密，核小而规则，核分裂像罕见。其中1例分级为G2期者细胞呈椭圆形，大小较一致，排列紧密，核大小较一致，核分裂像可见；无G3分期者。

       21例中其中免疫组化者9例，囊泡突触素（SYN）阳性8例，嗜铬粒素（CgA）阳性者5例，神经特异性烯醇化酶（NSE）阳性者9例，AE1/AE3阳性者6例。本组患者常见消化道肿瘤标志物均正常。以上21例病理标本，内镜下取材者3例（14.3%），术中取材者18例（85.7%）。

       治疗
       21例患者中，2例行内镜下切除（ESD/EMR），16例行经肛门局部切除术（TEM），4例行经腹直肠癌切除术(Dixon)。

       且其中一例因淋巴结转移合并行淋巴结清扫术，无一例行Mile’s。其中一例因直肠类癌内镜切除术（EMR）术后复发，行经腹直肠癌切除术（Dixon）。21例患者中，仅1例行术后DDP及VP联合化疗6次，其余均无术前术后辅助治疗。

       预后

       随访期限为1~7.5年不等，中位随访期限为27个月。其中一年至五年生存率为100%，一年复发率为0%，三年复发率为0%，五年复发率为25%（其中五年随访人数为8人）。初步结果显示直肠类癌的恶性程度较低，但有复发可能，临床需密切随访。

二、讨论

       类癌具有神经内分泌特性，具有摄取胺前体和脱羧基（amine precursor uptake and
decarboxylation）的特性，因此称为APUD瘤。1907年Oberndorfer[2]指出在胃肠道有一种上皮性肿瘤的结构较单一，侵袭行为比普通癌低，认为是一种类似于癌的良性肿瘤，故命名为类癌（carcinoid）。随着研究进展，胃肠道神经内分泌肿瘤是一组异质性肿瘤，具有惰性的缓慢生长、低度恶性但高转移性等恶性的一系列生物学行为，因此类癌作为病理诊断术语，应该摒弃。

       Maggard等[3]对11427例胃肠道类癌患者的分析表明，其平均发年龄为60.9岁，低于直肠癌的平均年龄（68岁）。本组平均发病年龄为56岁，男性明显多于女性。

       由于直肠类癌生长较为缓慢无临床症状，患者可长期带瘤生存，故相当部分直肠类癌患者无症状，或仅表现大便习惯改变。本组中8例（38.1%）患者是在体检时发现，因大便习惯改变就诊发现者7例（33.3%）。据报道的直肠类癌位于距肛门8cm 以内，且大部分位于直肠前壁，本组中17例（76.2%）位于距肛门8cm 以内。因此，直肠指检对于发现直肠类癌有重要价值。指检表现多为较小肿瘤，质地软，活动度好，可推动，表面无压痛，无波动感，退指指套无染血。

       据Jetmore[4]等报道170例胃肠道类癌，其中直肠类癌占55%。消化道类癌中，我国直肠类癌较多见，国外阑尾类癌较多见。消化道类癌来源于肠粘膜腺体细胞，瘤细胞中含有嗜银或亲银的神经内分泌颗粒，其中有氨基酸脱羧酶，可消耗胺前体物质，产生5-羟色胺、组胺和缓激肽等生物活性物质。当类癌晚期或发生了肝转移，产生的生物活性物质超过了机体的降解能力时，往往可致类癌综合征；但因直肠类癌起源于后肠，与起源于前肠的食管、胃及近端十二指肠和起源于中肠的右半结肠、空回肠及阑尾有所不同，直肠类癌大多无嗜银或亲银的神经内分泌颗粒，因此主要由5-HT所产生的类癌综合征也较少，但相对较易出现转移。而本组21例患者中无一例出现类癌综合征，且出现淋巴结及肝转移可能的1例也无类癌综合征表现，与文献报道相符[4]。

       相对应直肠癌来讲，本组21例常用消化道肿瘤标志物（如CA199、CA125、CEA、AFP）均为正常值。考虑到直肠类癌起源于神经内分泌细胞，且NSE（神经元特异性烯醇化酶）为神经元和神经内分泌细胞所分泌的特有的一种酸性蛋白酶，因此建议若疑为直肠类癌，可以选择性添加NSE作为检测指标。同时有实验证明NSE单项检测在神经内分泌肿瘤诊断中特异性(96.67％)、阳性预测值(97.30％)较高，但敏感性(64.29％)、阴性预测值(49.15％)明显不足，必须和其他标记物联合检测，以提高其诊断价值值。建议将CEA+TSGF+CAl9-9+NSE组合联合检测既经济又敏感性和准确性最高，有利于临床早期发现、早期干预。[5]其中，本组21例免疫组化显示NSE均为阳性，且其中一例静脉血NSE17.77mg·dl-1（＞16.30mg·dl-1），进一步说明了NSE可以作为神经内分泌肿瘤检测的参考依据。

       目前直肠类癌的诊断多数靠肠镜尤其是超声肠镜，同时超声肠镜也是治疗直肠类癌的常用方法。但直肠类癌多数位于粘膜下层，表面有正常的粘膜覆盖，而活检应取到粘膜下肿瘤组织才有价值，一次活检的确诊率不高，常需多次活检才能确诊。本组患者内镜取材阳性者亦较低。

       直肠类癌一般直径＜1cm，多数认为＞2cm有转移恶化倾向。直径＜1cm者多表面光滑，边界清晰，局限于粘膜层及粘膜下层；直径＞2cm 者表面呈菜花状或隆起溃疡型。免疫组化对于类癌的诊断十分重要，神经内分泌标记物中，Syn和CgA较特异，而Syn在直肠类癌中相对较敏感，本组9例Syn 8例阳性，AE1/AE3阳性者6例，CEA均阴性，与文献报道一致。而Ki-67的表达率对于评估肿瘤细胞的增殖活性及判断预后均有重要意义。直肠类癌中Ki-67阳性表达率均很低，On-ogawa[6]等研究了77例直肠类癌，发现所有病例的Ki-67表达率均<3％。本组21例病灶Ki-67表达率均<3％或呈阴性。

       类癌的治疗主要为手术切除和内镜下切除（EMR/ESD）。手术方法要依照肿瘤的大小、部位、浸润深度、有无淋巴结转移和病理转移等多方面因素综合考虑决定。目前有观点认为：
      （1）肿瘤直径不足1cm者约占80%，转移率低于2%，多局限于粘膜下层，未浸润肌层，可以选择经肛门或经腹肿块局部切除术，切缘距肿瘤0.5cm以上即足够了，部分患者可以采用内镜下治疗。

      （2）肿瘤直径1~2cm者占10%，转移率10~15%，浸润浅肌层而没有淋巴结及远处转移可行扩大的局部切除术。上述手术切除的标本都应送术中冰冻病理活检，以确保切端阴性。         （3）肿瘤直径在2cm以上者占10%，转移率60%~80%，常浸润到深肌层以外，有淋巴结转移，反复多次行局部切除术或伴发其他肠道恶性肿瘤，应选择根治性手术。对于已发生肠梗阻而肿瘤又无法切除的患者，应作肠造瘘术；对发生了肝转移的患者，如果转移灶仍然可以切除的应尽可能切除。

       而针对直肠类癌的辅助治疗，有资料证实，类癌细胞对化疗和放疗均不敏感[7]，一般直肠类癌的化疗方案与直肠腺癌一致，。对直肠类癌首选治疗方法是手术或内镜切除。仅少数出现类癌综合征的患者可考虑在切除肿瘤后辅助应用受体靶向放射性标记的生长抑素类似剂或干扰素-α，可能对类癌综合征的疗效较理想。结合本组21例大多数遵照上述的观点进行治疗。

       直肠类癌总体五年生存率在85%以上，但4%~18%患者仍能发现转移[3,8]。Modlin等13715例类癌报道中，显示在各器官类癌中直肠类癌的5年生存率最好（88.3%），转移率3.9%[8]。而本组21例5年生存率为100%，也初步体现了直肠类癌预后相对良好的观点。但由于本组随访期限相对较短，导致5年随访人数只有8人，导致数据会出现偏差。

       针对直肠类癌预后影响因素，许多研究进行了多因素分析。Mani[9]等报道了200多例直肠类癌病例，显示肌层浸润和肿瘤大小是影响预后的两个最重要因素；Wang[10]等分析了106例直肠类癌病例，发现肌层浸润是长期生存的独立危险因素，而肿瘤大小和肌层浸润密切相关，然而也有些报道显示肿瘤大小与预后并无明显相关。同时，Yoon[11]等报道，随着肿瘤体积的增大、T分期的增加，以及表现出淋巴、血管或神经的侵袭，直肠类癌发生远处转移的可能性也越大，其中TNM分期和淋巴血管的浸润与生存率低直接相关。

       结合本组五年内8例随访病人出现2例复发，因病例数较少，但同样说明类癌有复发的可能，需密切随访。

参考文献：

[1]  Bosman FT ,Carneiro F,Hruban RH,et al.WHO
classification of tumours of the digestive system.Lyon:IARC Press,2010

[2]  Oberndorfer S.Karzinoide tumoren des
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[3]  Maggard MA,O,Connell J B,KoCY.Updated
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[4]  Jetmore AB,Ray JE,Gathright JB,et al.Rectal
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[5]  秦燕，宋玉玲，苏兆花．血清肿瘤标记物联合动态检测在胃肠胰神经内分泌肿瘤诊断和治疗中的价值[J／CD]．中华临床医师杂志：电子版，2013，7(10)：4221-4226．

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[9]  Mani S,Modlin IM,Ballantyne G,et
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[10]  Wang M,Peng J,Yang W,et al.Prognostic
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[11]  Yoon SN,Yu CS,Shin US,et
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