幽门螺杆菌感染，不只与胃癌相关

幽门螺杆菌是一种高感染率的常见细菌。流行病学证实胃炎、消化性溃疡、非贲门胃癌、低级别B细胞MALT淋巴瘤等均与幽门螺杆菌感染有关，早在1994年，国际癌症研究机构将幽门螺杆菌定义为Ⅰ类致癌原，可能作为“启动子”触发correa级联反应，即正常胃黏膜-慢性非萎缩性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生/不典型增生-肠型胃癌，增加了胃癌发生的风险。幽门螺杆菌感染不仅是胃癌发生的高危因素，也与其他消化系统肿瘤，如食管癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌等的发生密切相关，根除幽门螺杆菌治疗可预防消化道恶性肿瘤的发生，使高危患者获益。

1.幽门螺杆菌与胃癌

据国际癌症研究机构统计，胃癌在恶性肿瘤死因构成中高居第3位，全球每年约有72万余人死于胃癌，而这些患者约半数来自中国，我国已经成为全球胃癌高发区之一。幽门螺杆菌感染是胃癌发生的重要病原学因素，约78%的非贲门癌与幽门螺杆菌感染有关。根除幽门螺杆菌治疗可能成为预防胃癌发生、降低病死率的重要策略之一。

Lee等对根除幽门螺杆菌以预防胃癌发生的有效性进行了综合24项研究，对48064个病例的大样本进行了meta分析，结果显示，根除幽门螺杆菌能够有效降低胃癌发病的风险(IRR=0.53，95%可信区间0.44~0.64)，并在分层分析中指出胃癌发病高危因素的人群根除幽门螺杆菌获益更大。

幽门螺杆菌感染造成严重临床结局的发生是一个长周期、多因素共同作用的复杂过程，这与感染菌株毒力因子差异、幽门螺杆菌与宿主相互作用以及环境因素密切相关。目前，幽门螺杆菌的致癌机制尚不明确，可能与其黏附定植、免疫逃逸、细胞损伤等有关。

幽门螺杆菌通过一系列外膜蛋白与宿主细胞表面受体相互作用，牢固黏附于胃黏膜上皮细胞，长期持续的感染是胃癌发生的基础。幽门螺杆菌能够长期定植于胃内，不被宿主先天及获得性免疫反应清除，其关键策略是免疫逃逸，而毒力因子是免疫逃逸的重要结构基础。幽门螺杆菌诱导胃黏膜上皮细胞的DNA损伤是其致肿瘤发生的重要环节。既往动物实验及细胞实验证实，幽门螺杆菌可以诱发宿主细胞DNA双链断裂，导致基因组不稳定以及染色体畸变，从而发生癌变。

2.幽门螺杆菌与食管癌

食管癌的发病率高、致死率高、诊断率低，其发病机制尚不明确。近年来，幽门螺杆菌与食管癌发生的相关性成为目前研究的热点。幽门螺杆菌与食管腺癌的发生发展关系密切。
但幽门螺杆菌对于食管腺癌的发生究竟是起到保护作用还是致病作用，根除幽门螺杆菌是否能够使感染者获益仍存在争议。

Corley等曾提出胃内幽门螺杆菌感染对于反流性食管炎、Barrett′s食管的发病起到保护作用，这可能减少了癌前疾病的发生。流行病学指出，幽门螺杆菌感染者食管腺癌的发病率与非感染者相比，降低了约40%。

另有研究指出，幽门螺杆菌20%~70%可能定植于胃上皮化生的食管下段，能够通过破坏细胞增殖与凋亡的平衡引起炎症反应、肠上皮化生、甚至食管癌。幽门螺杆菌CagA阳性菌株可以诱导食管非特异性胃柱状上皮化生的黏膜发生DAPA、THBS1基因甲基化，从而造成感染黏膜的细胞生长、分化以及肿瘤抑制机制的紊乱。根除幽门螺杆菌有可能早期阻断Barrett′s以及Barrett′s相关腺癌的发生。Liu等构建了幽门螺杆菌感染鼠胃食管反流病模型，提出幽门螺杆菌定植于食管能够诱导严重的食管炎，并且增加了Barrett′s食管及食管腺癌的发病风险，其致病机制可能是幽门螺杆菌感染上调了COX-2的表达，从而诱导了肠上皮化生，进而促进了肿瘤的形成。

而在食管鳞状细胞癌患者中，感染幽门螺杆菌组与未感染对照组相比较，食管鳞癌的发病率无显著差异，这说明幽门螺杆菌可能并不能增加其发病风险。

3.幽门螺杆菌与结肠癌

结直肠癌的发病率在东亚地区呈现持续升高的趋势，对于高风险个体进行早期筛查并进行有效的随访是预防结直肠癌发生的有效方法。吸烟、饮酒、代谢综合征等均为结直肠癌高危因素。

有研究表明，幽门螺杆菌感染也能够增加结直肠恶性肿瘤的发病风险。
在对4466例行胃镜及肠镜检查患者进行研究发现，结肠腺瘤患者幽门螺杆菌的感染率是对照组的1.28倍（95%可信区间1.11~1.47），而这种差异在进展期腺瘤（OR=1.84，95%可信区间1.25~2.70）及多发腺瘤（OR=1.72，95%可信区间1.26~2.35）中更加显著，幽门螺杆菌感染可能是结肠腺瘤发生的独立危险因素。

但一项纳入了392例幽门螺杆菌血清学阳性患者及774例阴性对照的巢式患者研究分析了高加索人种幽门螺杆菌血清学阳性与结肠癌发病风险的相关性，但差异无统计学意义（P>0.05)，这可能意味着幽门螺杆菌与结直肠癌发病风险的相关性是人群依赖性。幽门螺杆菌感染诱发结直肠癌的机制尚不明确。

幽门螺杆菌感染诱发结肠癌的可能机制：

1）幽门螺杆菌感染通常能使胃泌素分泌增加，作为有丝分裂原诱导肠黏膜细胞的增殖，从而引起细胞恶变，高胃泌素血症可以使结肠癌的发病风险增加4倍。

2）幽门螺杆菌感染使胃酸减少，可能造成肠道菌群失调，从而使结肠肿瘤的发病风险升高。

3）幽门螺杆菌毒力因子可诱发炎症反应，损伤肠黏膜上皮细胞，从而导致结肠癌的发生。

4.幽门螺杆菌与原发性肝癌

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其致病机制尚未完全明确，普遍认为其与慢性病毒感染有关。其中，乙型肝炎病毒感染占50%以上，即原发性肝癌的典型发生过程为乙型肝炎病毒感染-慢性肝炎-肝硬化-肝癌。

幽门螺杆菌感染与原发性肝癌的相关性，可能是其为致病因素或者伴发感染，再次为原发性肝癌的致病机制研究打开了细菌-肝癌的新视角。

Nilsson等在肝细胞癌及胆管细胞癌样本中证实了幽门螺杆菌及其相似物种的存在。Dore等发现肝细胞癌幽门螺杆菌阳性率为73%，远高于肝硬化的58%及慢性肝炎的39%。

近年来，有研究发现，幽门螺杆菌与乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染关系密切，其可能在肝硬化向原发性肝癌进展过程中起到协同作用。幽门螺杆菌定植于肝的机制尚不明确，可能与胃内细菌通过门静脉易位有关，尤其是在慢性肝病进展为门脉高压之后更易发生。

体外实验证实，幽门螺杆菌能够通过其毒力因子黏附于肝细胞表面，并通过细胞表面受体β1-integrin侵入肝细胞内部，这种内化作用可能是幽门螺杆菌逃避宿主免疫系统清除的重要策略，而长期的幽门螺杆菌感染能够破坏肝细胞增殖与凋亡的平衡，增加转化生长因子(TGF)-β1介导肿瘤发生的风险。

幽门螺杆菌菌株的特异性与肝疾病的严重程度有关，毒力因子在其致病过程中起到重要作用。

幽门螺杆菌感染与胆管细胞癌的发生也有密切关系。Boonyanugomol等发现，胆管细胞癌患者幽门螺杆菌感染率较对照组显著升高，并在胆管癌细胞系中证实CagA致病岛编码基因参与了幽门螺杆菌的内化过程，并通过NOD1以及MyD88依赖性途径诱导胆管癌细胞产生IL-8，诱发炎症反应。

5.幽门螺杆菌与胰腺癌

近年来，胰腺癌的发病率明显上升，但早期无明显症状，多于进展期得到诊断，且对治疗反应差，是高病死率的恶性肿瘤之一。

目前，幽门螺杆菌与胰腺癌的发病存在相关性，但结论尚存争议。
Xiao等在meta分析中发现，幽门螺杆菌感染与胰腺癌的发生关系密切，而且在亚组分析中发现，在欧洲及东亚地区人群中相关性更加显著，而在北美洲人群中无显著相关性，CagA阳性菌株与胰腺癌的发病并无确切关系，这提示幽门螺杆菌可能是胰腺癌发生的危险因素，这种相关性可能存在人种及地区差异。

而一项欧洲人群的巢式病例对照研究中并未发现幽门螺杆菌血清学阳性或CagA血清学阳性与胰腺癌发病风险存在显著相关性。而Ai等发现胰腺癌患者幽门螺杆菌感染率及CagA阳性率显著高于对照组，推测幽门螺杆菌是胰腺癌发病的高危因素，根除幽门螺杆菌治疗可预防胰腺癌的发生。

Takayama等将幽门螺杆菌与胰腺癌细胞共同培养，发现幽门螺杆菌感染能够激活NK-κB、AP-1、SRE信号通路，并能够诱导IL-8及VEGF释放，幽门螺杆菌毒力因子CagA能够进入胰腺癌细胞，推测幽门螺杆菌致胰腺癌的机制与其致胃癌机制相似。

结语

近年来，消化系统恶性肿瘤的发病率逐年上升，明确恶性肿瘤的高危因素，并进行早期干预是预防恶性肿瘤发生的重要策略。幽门螺杆菌感染是胃癌的致病因素之一，凭借其特有的生物学特性及毒力因子能够黏附定植于胃黏膜上皮细胞、逃避宿主免疫监视并持续损伤胃黏膜上皮细胞，在癌前疾病发生前进行根除幽门螺杆菌治疗，能够有效预防胃癌的发生。

另外，幽门螺杆菌也可能是食管癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌发生的高危因素，但其相关性尚存在争议，致病机制尚不清楚。根除幽门螺杆菌治疗是否能够预防消化系统恶性肿瘤的发生，使高危人群获益还有待于进一步研究。