高龄备孕妇女常见内科疾病及处理

       高龄孕产妇即指妊娠年龄大于35 岁的女性。随着生活节奏加快、工作压力增大，不少人选择晚婚晚育。同时，执行了几十年的“独生子女”计划生育政策的结束和二胎政策的全面开放，让我国迎来了生育高峰，高龄孕产妇增加。研究表明，随年龄增长，机体代谢能力发生改变，血管弹性下降，从而可导致心血管疾病（包括心脏病及高血压病）、糖尿病、肾脏病及甲状腺等疾病的发生率逐渐升高，而且年龄往往是这些疾病的独立危险因素，且与预后存在一定相关性，严重者可危及母胎生命，增加孕产妇死亡率。如何指导患有上述疾病的高龄孕产妇备孕也是妇幼保健的重点。本文就上述常见内科疾病的特点及处理作一阐述。

一

心脏病

       心脏病在全球范围内是女性发病率、病死率和致残率占首位的疾病，且呈逐年上升趋势，根据《中国心血管疾病报告2015概要》中指出，至2014年，城乡居民心血管疾病死亡率已达到296/10万，超过总死亡数的40%，故其严重危害女性的生命健康。而且女性的运动量普遍少于男性，据统计30%的女性几乎不做任何运动，且孕期往往受传统观念影响，运动量甚至更少，体力活动不足者缺血性心脏病、缺血性卒中和糖尿病的死亡风险均增加。妊娠合并心脏病是导致孕产妇死亡的前三位原因之一，高龄女性生育更是增加了心脏病风险。研究表明，年龄是心血管疾病重要的风险因素，随着年龄的增加，卵巢功能逐步下降，雌激素的保护作用逐年减退，从而导致心脏病风险渐渐增大。因此，作为常见的内科疾病，高龄备孕妇女更要注重心脏病的筛查，做到早发现、早诊断、早干预。

       孕前心脏病可分为原发性和继发性两大类，原发性心脏病又包括结构异常性和功能异常性心脏病两种。结构异常性心脏病则包括先天性心脏病、瓣膜性疾病、心肌病等。先天性心脏病没有手术矫治至高龄35岁后，往往因长期血液动力学的改变而继发肺动脉高压；瓣膜性心脏病多见于风湿性心脏病，随着年龄增长瓣膜的狭窄或者关闭不全程度将进行性增加；肥厚型心肌病随年龄增长而加重，从非梗阻型发展至梗阻型。功能异常性心脏病包括快速型心律失常（房性早搏、室上性心动过速、房扑、房颤、室性早搏、阵发性室性心动过速等）和缓慢型心律失常（窦性心动过缓、病态窦房结综合征、房室传导阻滞等），而高龄孕产妇更多见的是心肌缺血、ST-T改变，甚至发生心肌梗死。心脏有着较强的代偿功能，大多数心脏病女性孕期无心功能异常，但妊娠分娩期将由于生理性血液动力学改变，比如血容量的增加，膈肌抬高等而失代偿，尤其是在孕32～34孕周、分娩过程及分娩后3天等3个高峰期，心脏负荷增加而加重原发疾病，诱发心力衰竭，导致母胎预后不良。因此，对于既往有心脏病史的妇女或可疑心脏病的高龄备孕妇女，建议孕前经产科医生和心脏科医生联合咨询，完善心脏彩超、24 h动态心电图、血生化和心功能等辅助检查，综合进行心脏功能评估，并且对严重心脏病患者（心功能Ⅲ～Ⅳ级、中重度肺动脉高压、严重的心律失常、紫绀型心脏病、急性感染性心内膜炎等）要明确告知不宜妊娠，对允许妊娠的心脏病患者也要充分告知妊娠风险及产检过程中的注意事项。对于继发性心脏病，包括如继发于甲状腺功能异常引发的异常心律，系统性红斑狼疮累及心脏导致的肺动脉高压，高血压性心衰等情况，除了对心脏功能进行评估之外，更应积极治疗原发疾病。

       在预防和治疗方面，2016年妊娠合并心脏病专家共识中推荐，对于可能矫正的患者，应该建议其在孕前行相关手术，包括先天性心脏病矫治术、瓣膜球囊扩张术、瓣膜置换术、起搏器置入术、射频消融术等，术后再次由心脏科、产科医师共同行妊娠风险评估。对于既往服用药物的患者应及时于产科及心脏科就诊，在咨询后遵医嘱首选美国食品和药品管理局（FDA）A类或B类药物以及控制在可用范围。特殊药物，比如华法林和抗心律失常药物，要在医生指导下调整，切记不可擅自停用药物，以免疾病加重，造成母胎不良预后。心脏病患者要学会保护心功能和自我监测心功能，预防感冒、贫血、劳累，若出现心悸、胸闷、心慌、气促等心脏相关症状，及时就诊。

二

高血压

       高血压是最常见的慢性非传染性疾病，也是心血管疾病最重要的危险因素。据统计，2010年全国约有高血压患者2.7亿，且约有88.9万名女性死于高血压。宋慧等采用多阶段抽样方法，随机抽取2012年35岁以上常住居民作为调查对象，并与2002年情况进行对比分析。结果提示徐州地区2012年高血压患病率为33.0%，较2002年增高近8%。另有研究表明，高血压的危险因素包括年龄、高钠膳食、肥胖、酗酒、高血压家族史、缺乏体力活动、脂代谢异常等。随着高血压危险因素聚集数目的增加，高血压的患病风险增加。其中，年龄是高血压发生率增高的一项重要且独立的危险因素，因此，高龄备孕妇女合并高血压同样需要重视。

       高血压为全身性疾病，随着年龄增长或机体功能下降，血管弹性降低，导致进一步加重，并出现血压控制不良，严重者可累及脏器功能损伤。有7%的正常女性可以发生妊娠高血压，严重者可以发生子痫前期-子痫，全身微血管的痉挛导致多脏器功能减退，出现高血压心脏病甚至心衰、急性肾功能衰竭和脑血管意外等；胎盘血管异常导致羊水过少、胎儿窘迫、胎盘早剥等，严重者可发生孕产妇及围产儿死亡。孕前高血压患者在孕期往往表现出疾病加重，伴发子痫前期。故建议合并高血压的高龄备孕妇女在孕前至心内科、产科共同完善检查。一方面，需评估血压控制情况，另一方面需通过完善心脏彩超、心电图及生化指标评估有无高血压性心脏病及心脏泵血功能障碍，通过肝脏超声检查及肝酶等指标评价肝脏功能，通过血肌酐、尿素氮、24 h蛋白尿等检查评判肾脏有无受损等。另外，建议在患者了解风险情况下再考虑妊娠。

       除了对孕前罹患高血压患者完善各项检查外，对于孕前未合并高血压的高龄孕产妇也同样需要警惕因妊娠诱发高血压的可能。在每次产检时，对上述高龄孕妇应更注重血压的测量及尿蛋白的检测，早期发现，早期治疗，有利于减少妊娠期不良妊娠结局的发生概率。在管理方面，建议可以建立以高血压为特点的高危产科门诊团队统一进行随访，社区或二级医院若发现难治性高血压或脏器功能受损严重，建议尽早转至上级医院救治。

       在预防和治疗方面，单纯高血压未并发器官功能损伤，建议孕前目标血压控制在收缩压130～155 mmHg，舒张压80～105 mmHg；若患者存在严重的高血压，收缩压≥160 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg，应及时使用药物控制，建议待病情稳定后再妊娠；如高血压导致脏器功能损伤、大量蛋白尿和肾功能异常、高血压心脏病伴心肌收缩功能减退、视网膜血管异常和眼压升高，告知妊娠风险，不建议妊娠；如果已经妊娠，则收缩压应控制在130～139 mmHg，舒张压应控制在80～89mmHg。降压过程力求血压下降平稳，不可波动过大，且血压不可低于130/80 mmHg，以保证子宫-胎盘血流灌注。孕前服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）等药物，计划妊娠前应改为孕期可用药物，通常选择肾上腺素能受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂及中枢性肾上腺素能神经阻滞剂，以防止胎儿肾脏损伤及畸形发生。利尿药虽然作为治疗高血压的常用药物之一，但是孕期由于机体血液呈高凝状态，故建议遵医嘱情况下，调整或停止用药。

三

糖尿病

       随着人们生活方式的改变，糖尿病等代谢性疾病的患病率也日益增加。研究显示，年龄增长是糖尿病患病率增加的独立因素。增龄可导致人体对胰岛素不敏感，从而引发糖尿病的发生。尤其是40岁以后人体进入衰老，人体机能呈退行性改变，糖脂代谢能力下降，糖尿病或者糖耐量异常情况较青年人容易发生。当糖尿病合并妊娠时，对母儿均有一定的影响及风险。妊娠期间血糖控制不佳的患者可并发感染、合并脂质代谢异常、高血压、肥胖等代谢综合征；而胎儿方面，流产率增加，可能导致胎儿先天畸形（尤其以心脏畸形为主）、巨大儿、胎儿生长受限等，并且其子代在儿童期、青春期及成人期发生肥胖、糖代谢异常及心血管疾病的风险也增加。35岁以上的糖尿病高龄妇女也是染色体异常或畸形的重要转折点，因此高龄妇女合并糖尿病的孕前咨询也应受到重视。

       对于已确诊糖尿病、糖耐量异常或空腹血糖异常以及既往妊娠有妊娠期糖尿病病史的高龄备孕妇女，应在孕前至内分泌科及产科门诊进行妊娠前咨询和评估，自我检测血糖及监测糖化血红蛋白，建议在孕前行糖耐量检测。另外，除了上述评估之外，仍需通过血液生化指标、尿蛋白、眼底等检查，评估患者是否有糖尿病相关并发症，如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病相关心血管病变等。

       在治疗方面，仍然坚持经典的“宣教、饮食、运动、自我监测、药物”五大原则。根据我国《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》中指出计划妊娠的糖尿病患者应尽量控制血糖，使糖化血红蛋白＜6.5%，使用胰岛素者可＜7%。口服降糖药患者若计划妊娠或者控制饮食治疗后血糖控制不佳者，应改为胰岛素治疗，治疗后再次评估，决定妊娠时机。另外，血糖控制不理想者妊娠早期流产及胎儿畸形发生风险显著增加，故建议及时在孕前补充叶酸及复合维生素。若糖尿病合并高血压的备孕妇女，应在孕前禁用ACEI类及ARB类药物，改为肾上腺素能受体阻滞剂或钙离子拮抗剂等不明显增加胎儿畸形的药物。

四

肾脏病

       随着年龄增长，长期的毒素积累及机体抵抗力下降，功能健全的肾小球数目逐渐降低，肾小球可成局灶节段性硬化，甚至呈全球性硬化，同时，近曲肾小管亦可能出现脂肪变性，甚至整段小管萎缩或消失。相对的，远曲小管以管腔扩张为主，进而出现憩室或囊肿的形成，而且肾间质纤维化和肾血管粥样硬化也是高龄的退行性改变之一。这些改变均可导致肾脏的功能减退，甚至衰竭。根据美国国家肾脏基金会统计，育龄期女性慢性肾病患病率达到3％，其中IgA 肾病、疮肾、紫癜性肾炎以及糖尿病肾病等是育龄期女性常见的慢性肾脏疾病。高龄产妇妊娠高血压、子痫前期、糖尿病、脂代谢异常等疾病发生率更高，增加血管脆性、肾血管痉挛、血管硬化，加重肾功能损害。当各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍病史＞3个月，定义为慢性肾病（CKD），根据肾小球滤过率（GFR）为分5期。在孕期，妊娠合并肾脏病者，随孕周增大，子宫不断增大，进而压迫肾脏及输尿管，导致肾脏负荷增加，可加重疾病进展。对于胎儿，则易导致生长受限、胎盘早剥、早产甚至胎儿死亡等不良结局。因此，两者之间存在相互影响。

       临床上，因肾脏疾病是不可逆损伤性疾病，故无法根治，仅能延缓疾病的发展，高龄伴有较长肾脏病史者更要严格评估肾功能，判断是否可以妊娠。研究表明若患者为慢性肾病Ⅰ～Ⅱ期（GFR正常或者轻度下降），当血压控制良好、尿蛋白＜1g/24 h 时对肾功能无影响或影响很小，胎儿存活率＞95％，但Ⅲ～Ⅳ期（GFR中度以上下降）患者妊娠极易危及母胎性命。目前认为，孕前妇女GFR＜40 mL/min·r·73m2或尿蛋白＞1 g/24 h的女性患者应避免妊娠。因此，对于罹患肾脏疾病的高龄妇女，建议妊娠前至产科及肾脏科进行综合评估。通过肾脏血液生化指标、24 h尿蛋白、24h尿肌酐等值重新计算肾小球滤过率，评价疾病分期及是否存在并发症，并告知妊娠风险后再决定是否继续妊娠。

       允许妊娠者可选用百令胶囊、黄芪等对保护肾脏治疗，监测尿红细胞、尿蛋白、血肌酐、尿素氮等肾功能损伤指标；合并高血压患者，如孕前服用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂等药物，应改为妊娠期安全性用药，如拉贝洛尔或硝苯吡啶；若存在水、电解质紊乱，可予以碳酸氢钠纠酸或氯化钾纠正电解质紊乱等情况；若患者为继发性肾脏病，如糖尿病性肾病、狼疮肾等，建议先治疗原发疾病。

五

甲状腺疾病

       有学者研究发现，FT3、FT4随着年龄的增长逐渐下降，促甲状腺激素（TSH）却与年龄呈正相关（r=0.3852，P<0.05），即逐渐向甲状腺功能减退（甲减）趋势发展［18］。另外，上海曾经对1981-2010年市区女性居民甲状腺癌发病进行统计并发现甲状腺癌标化发病率平均每年分别上升7.05％（95％CI 4.97％～9.18％），而且女性甲状腺癌标化发病率是男性的2.59～4.09倍。其中，2007-2010年甲状腺乳头状癌、滤泡状癌和女性髓样癌标化发病率较2002-2006年增长至少1倍。因此，高龄相关性甲状腺疾病需进一步得到重视。

       甲状腺功能性疾病常见有甲状腺功能亢进（甲亢）和甲减。甲亢可能会导致孕妇心脏病、充血性心力衰竭、甲亢危象、产前子痫等；母亲产生的高水平的甲状腺抗体可通过胎盘导致新生儿甲亢，可能会使胎儿心动过速，将来出生超低体重儿，早产率、畸形率和新生儿病死率都会大大增加，甲减者高TSH可能影响胎儿甲状腺的发育，导致先天性甲减，流产、死胎、死产发生率增加和胎儿可能发生脑发育不良。

       由于现代科技发达，体检设备普及，孕前妇女可定期筛查甲状腺超声及甲状腺生化指标，包括FT3、FT4、TSH、甲状腺过氧化物酶（TPO）Ab 等。对于孕前发现甲状腺结节患者，应至内分泌或头颈外科就诊，必要时可行细胞穿刺病理检查，排除甲状腺癌可能。一旦发现孕前甲状腺癌，须行手术治疗。若存在甲亢危象或重度的甲状腺功能障碍者，建议积极治疗后，甲状腺功能稳定后再于产科及内分泌科就诊，决定恰当的妊娠时机。

       我国2012版妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南中指出，治疗方面，甲亢患者可继续服用丙基硫氧嘧啶，但服用他巴唑患者建议及时更换，药物控制甲状腺功能稳定者禁止孕期自行停用药物，严格遵医嘱用药。孕早期在绒毛膜促性腺激素的影响下，可出现一过性妊娠甲亢综合征，轻者可以随访。妊娠期临床甲减或者亚临床甲减伴TPOAb（＋）者及甲状腺癌术后患者，服用左甲状腺素钠，每3～4周监测甲状腺功能，调整至TSH孕早期＜2.5 mU/L，孕中晚期＜3.0 mU/L。

       综上所述，无论何种高龄相关疾病，在计划妊娠前应至相应科室完善相关检查及评估脏器功能，建议在孕前调整机体状态，待病情稳定后再行妊娠。但同时需注意孕期安全用药，以防止药物对胎儿引起的副反应。