质子泵抑制剂预防性应用专家共识(2018)

质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)是目前临床胃酸相关疾病治疗中应用广泛、抑酸疗效最突出的药物，主要用于胃食管反流病、消化性溃疡、上消化道出血、Zollinger—Ellison综合征、非甾体抗炎药(Nonsteroidal Anti—inflammatory Drugs，NSAIDs)相关性溃疡、应激性溃疡、消化不良、Barrett食管等疾病。

美国研究显示PPIs是美国处方量排名第三的常用药，其中>80％用于预防应激性溃疡，预防应用PPIs的住院患者中>50％无指征，各科医生对PPIs、应激性溃疡预防指征的认知都存在误区。

近十余年来，随着医疗技术的进步，对疾病研究与认识的日益深入，《中华医学杂志》编辑委员会曾于2002年、2015年及2018年先后组织消化内科、神经外科、烧伤科、普通外科及危重病医学科等多专科专家，制定发表《应激性溃疡防治专家建议》，阐明了药物预防应激性溃疡指征。不限于此，公开发表的以疾病诊治为核心的国内外指南、共识、指导原则、专
家建议中关于质子泵抑制剂的预防性应用也多有述及，但缺乏以PPIs专药为核心在各学科领域预防性应用的意见共识。为此，写作组基于大量权威文献提供的信息，整合与PPIs预防性应用有关的各专科权威观点，编写本文，以期在临床工作中为实践PPIs合理应用理念和处方行为规范发挥积极作用。

1  预防性应用质子泵抑制剂的目的

预防性应用PPIs的主要目的为预防急性胃黏膜病变、包括抗血小板药物、NSAIDs及糖皮质激素等药物相关性胃黏膜损伤、应激性溃疡，以及预防全麻所致酸吸入综合征等。

2  预防性应用质子泵抑制剂的指征

接受机械通气患者

具有高出血风险者(含预计机械通气≥48 h或存在凝血功能异常等)需要应用PPIs。

 入住ICU患者

具备下列高危因素之一者，可以使用PPIs。(1)严重创伤(含多发伤，ISS严重程度评分≥16分)；(2)急性肾衰竭；(3)急性肝衰竭；(4)急性肺损伤；(5)呼吸衰竭或凝血功能障碍或儿童死亡风险评分≥10分的儿童。

具有以下两项及两项以上危险因素的患者可应用PPIs

(1)脓毒症；(2)ICU住院时间>1周；(3)潜血阳性持续≥6 d；(4)使用高剂量糖皮质激素(氢化可的松>250 mg／d或者相当剂量其他糖皮质激素)。

具备下列高危因素之一的患者，如果出现严重心理应激如精神创伤、过度紧张等应激源，可以应用PPIs。

(1)脏器移植术后；(2)一年内有消化性溃疡或上消化道出血史；(3)凝血功能障碍(PLT<50 X 1009／L，INR>1．5或APl[T11>2倍正常值)；(4)严重黄疸；(5)年龄>65岁；(6)长期应用免疫抑制剂旧oI；(7)禁食后需要依赖胃肠道外营养补充；(8)肝癌、胃癌、胰腺癌射频消融术或化疗栓塞术后；(9)ERCP术后；（10）胃泌素增高。

下列患者可以短程静脉应用PPIs。    (1)肿瘤患者静脉使用存在致吐风险的化疗药物；(2)严重颅脑外伤、颈脊髓损伤，GCS评分≤10分(或不能执行简单命令)；(3)烧伤面积>30％的成人，及年龄≥1个月的烧伤儿童；(4)各种困难、复杂的重大手术术前(预期手术时间不低于4 h)，如肝脏部分切除术、胰腺癌切除术；(5)多脏器功能障碍综合征(MODS)或多脏器功能衰竭(MOF)；(6)心、肺、脑复苏术后；(7)合并休克或持续低血压；(8)急性呼吸窘迫综合征；(9)心脑血管意外|；（10）肠梗阻；（11）上消化道出血病史者，行消化内镜检查前。‍    

预防药物相关性胃黏膜损伤    抗血小板药物可以增加患者溃疡性胃黏膜损伤的危险，故对合理使用抗血小板药物，并具备下列高危因素之一者可以应用PPIs。(1)年龄>65岁；(2)有消化性溃疡或上消化道出血病史；(3)长期吸烟或有害使用酒精饮品；(4)联合用药：双联抗血小板用药，抗血小板药物联合抗凝药物、NSAIDs、糖皮质激素、抗抑郁药物；(5)阿司匹林治疗动脉硬化性心血管疾病合并胃
黏膜损伤；(6)慢性肾功能不全透析治疗并服用阿司匹林；(7)应用抗血小板药物同时存在多种出血高危因素。    

使用非阿司匹林的NSAIDs治疗患者，在决定是否预防性合用PPIs时，应充分评估患者受益，并权衡NSAIDs与PPIs相互作用风险。具有下列胃黏膜损伤风险之一者在使用NSAIDs期间可以应用PPIs。(1)年龄>65岁；(2)既往有上消化道出血病史；(3)5年内有消化性溃疡病史；(4)既往有NSAIDs消化道损伤病史；(5)有胃食管反流症状；(6)需长期使用NSAIDs(有消化道糜烂、溃疡等症状或具有高危因素如出血倾向、潜血阳性、凝血功能异常、血小板计数明显减低、Hp检验阳性等)；(7)需同时服用多种NSAIDs或服用大剂量NSAIDs；(8)同时服用抗凝药物。

对全身用糖皮质激素联用NSAIDs的患者，无论糖皮质激素何种剂量均应予以PPIs预防性应用；对于长期服用糖皮质激素(维持剂量2.5～15 mg／d，以泼尼松计)的患者视胃黏膜损伤如出血风险，必要时给予PPIs。    

预防胃酸反流合并吸入性肺炎    

 适用于全身麻醉或大手术后的患者，以及衰弱昏迷患者。

3  预防性应用质子泵抑制剂的基本原则

1.  接受机械通气、符合预防性应用PPIs指征者，在胃管内给药时，选择能在特定溶剂中溶解，且易于胃管内给药的制剂。

2.  高危人群预防应激性溃疡，常规剂量PPIs每日一次即可，不能口服给药者方可考虑静脉用药。术前预防可在拟定手术前一天内给药；对于存在两个以上高危因素的危重症患者建议静脉给予PPIs，以使胃内pH迅速上升至4以上。预防性用药疗程以患者停止机械通气、可耐受肠道营养、临床症状开始好转、临床出血风险降低或转出ICU为限，但对于存在胃酸高分泌情况(如头颅手术、严重烧伤等)患者，建议用药至能经口进食满足所需营养时停药，必须避免无充分必要的长疗程用药。    

3. 胃黏膜损伤高危患者使用抗血小板药物的前6个月可联合应用PPIs口服制剂，6个月以后可间断服用PPIs。双联抗血小板或三联抗栓治疗者，以及抗血小板药物联用抗凝药物、糖皮质激素、抗抑郁药、NSAIDs等患者，应选用PPIs口服制剂。若联用氯吡格雷抗血小板治疗者，应选用对氯吡格雷影响较小的泮托拉唑或雷贝拉唑。    

4. 给药剂量与频次 推荐标准剂量：奥美拉唑40 mg，兰索拉唑30 mg，泮托拉唑40 mg，雷贝拉唑20 mg，艾司奥美拉唑40 mg，艾普拉唑10 mg。推荐频次：每日一次。    

4   常用质子泵抑制剂的药动学特点

  常用质子泵抑制剂的药动学特点见表1。

=

5    质子泵抑制剂临床应用注意事项

1.  药物稳定性(1)PPIs水溶液不稳定，在酸性溶液中可快速分解而出现聚合、变色，故要避免与酸性药物同用。静脉滴注适宜选用0.9％氯化钠注射液，避免使用5％葡萄糖注射液等偏酸性溶剂。(2)口服制剂一般为肠溶制剂，服用时应以整片(粒)吞服，不得咀嚼和压碎，并至少在餐前1 h服用，以避免胃酸对疗效的影响。(3)奥美拉唑注射剂型存在静脉推注和静脉滴注两种生产配方，静脉推注配方不宜静脉滴注，静脉滴注配方不宜静脉推注。

2.对其他药物的影响 (1)PPIs抑酸作用强大而持久，故用药期间不宜再使用其他抗酸剂或抑酸剂。抗酸剂(硫糖铝、氢氧化铝、氧化镁、碳酸氢钠等)需要在酸性条件下发挥作用，与PPIs具有药效拮抗作用，若两者必须联合使用，应至少间隔30 min。H2受体拮抗剂(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)、铋剂(枸橼酸铋钾、果胶铋等)与PPIs具有药效拮抗作用。(2)PPIs主要经肝脏P450酶代谢，具有肝药酶抑制作用，可以使地高辛、阿司匹林、地西泮、苯妥英钠、华法林、硝苯地平、茶碱、他汀类药物、克拉霉素、丙米嗪、西酞普兰、氯米帕明、氟西汀、他克莫司的代谢减慢，吸收增加，血药浓度升高，药效增强，并使多潘立酮、铁剂(琥珀酸亚铁、硫酸亚铁等)、铋剂(枸橼酸铋钾、果胶铋等)、伊曲康唑、酮康唑、四环素的吸收减少。文献报道多例PPIs与他汀类药物联用发生横纹肌溶解.PPIs也可抑制泼尼松、氯吡格雷转化为活性产物，导致后两者药效降低。(3)氯吡格雷易引起胃黏膜损伤，部分PPIs会降低氯吡格雷疗效，使患者血栓不良事件增加。其中奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最明显，泮托拉唑、雷贝拉唑影响较弱，其他PPIs影响不显著，故患者应避免氯吡格雷、奥美拉唑联合使用。正在使用氯吡格雷的患者，如果必须应用PPIs，可考虑选用泮托拉唑或雷贝拉唑。    

3.骨折风险长期和较高剂量应用PPIs可引起患者尤其老年患者髋骨、腕骨、脊骨骨折。骨折风险可能与剂量、疗程相关。为降低骨折风险，宜采用低剂量、短疗程方案。    

4. 低镁血症风险PPIs应用>3个月存在低镁血症风险，低镁血症严重时表现为疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。因此对于需要长期应用PPIs患者，尤其是合并使用地高辛或其他可致低镁血症的药物时，医务人员应该考虑在PPIs治疗之前进行血镁检查并在治疗过程中定期监测。

5.  奥美拉唑的抗雄激素作用 奥美拉唑表现出轻度的抗雄激素作用，男性患者长期用药可能出现乳房发育、阳萎、性欲减退，女性患者长期用药可能出现溢乳，停药后可恢复正常。

特殊人群用药 常用质子泵抑制剂的特殊人群用药注意事项见表2

医保管理

(1)奥美拉唑口服常释剂型属于国家医保甲类；奥美拉唑注射剂、兰索拉唑口服常释剂型及注射剂、泮托拉唑口服常释剂型及注射剂、雷贝拉唑口服常释剂型、艾司奥美拉唑口服常释剂型及注射剂、艾普拉唑口服常释剂型纳入国家医保乙类；雷贝拉唑注射剂、艾普拉唑注射剂(艾司奥美拉唑缓释胶囊)未纳入国家医保报销范围。(2)医保患者，如果疾病诊断符合PPIs注射剂的说明书适应证且有禁食医嘱或吞咽困难，则使用PPIs注射剂符合国家医保报销的限制性条件，否则医保不予报销。

其他注意事项

(1)应用PPIs后出现不良反应可停药观察，或换用H2受体拮抗剂。(2)严重肝功能损害者不能长期应用PPIs，应用期间应定期检查肝功能。(3)PPIs有可能导致药源性急性间质性肾炎，故应避免PPIs与肾毒性高危药物同时应用，并定期检测肌酐、c反应蛋白、红细胞沉降率等指标，及时评估肾损害情况。(4)长期或大量应用PPIs应随访血常规，出现不明原因白细胞减少时应及时停药。(5)预计需要服用PPIs一年以上，尤其用量>1次／d最高剂量的患者，需同时进行抗骨质疏松治疗并定期监测骨密度。