一种杀死癌症的全新方法：人造DNA

一种杀死癌症的全新方法：人造DNA

癌症是一种影响全球数百万人的疾病。癌症是导致死亡的主要原因之一,大约有960万死亡于2018年。据估计,五分之一的男性和六分之一的女性在一生中会患上癌症。

东京大学(University of Tokyo)的研究人员在利用人工DNA对抗癌症的斗争中取得了突破。在实验室测试中，该方法有效地攻击和破坏了人的颈部和乳腺癌细胞,以及来自老鼠的恶性黑色素瘤细胞。研究小组设计了一对化学合成的DNA，形状像发夹，专门用于杀死癌细胞。当注射到癌细胞时，DNA对附着于microRNA(miRNA)分子，而后者在某些癌症中被过度生成。发夹形状的DNA与microRNA在癌细胞中相互作用，激活免疫反应。

Kunihiko Morihiro*, Hiraki Osumi, Shunto Morita, Takara Hattori, Manami Baba, Naoki Harada, Riuko Ohashi, and Akimitsu Okamoto*. Oncolytic Hairpin DNA Pair: Selective Cytotoxic Inducer through MicroRNA-Triggered DNA Self-Assembly. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 1, 135–142：20, 2022.

这些DNA对附着在miRNA上后，展开并结合，形成更长的DNA链，从而激活免疫反应。这种反应不仅消除了癌细胞，而且阻止了癌细胞的继续生长。这种创新的方法有别于传统的癌症药物治疗，有望开创药物开发的新时代。

癌症是一个众所周知的全球健康问题，目前的治疗方法有其局限性。然而，基于核酸(即携带重要信息的分子DNA和RNA)的药物可以控制细胞的生物功能，预计将改变医学的未来，并为克服由病毒和遗传疾病引起的癌症和其他难以治疗的疾病的努力提供重大推动。

东京大学的一个研究小组，由工程研究生院的助理教授Kunihiko Morihiro和Akimitsu Okamoto教授领导，受到启发，使用人造DNA创造了一种新的抗癌药物。

研究者指出：我们认为，如果我们能创造出一种与传统药物作用机制不同的新药，它们可能对迄今为止无法治疗的癌症有效。

核酸药物用于治疗癌症是很有挑战性的，因为很难使核酸能区分癌细胞和其他健康细胞。这意味着如果健康的细胞无意中受到攻击，就有可能对病人的免疫系统产生负面影响。然而，这是该团队第一次能够开发出一种发夹状的DNA链，它可以激活一种自然免疫反应，以靶向并杀死特定的癌细胞。

癌细胞可以过度表达或复制过多的特定DNA或RNA分子，导致它们不能正常工作。该团队创造了被称为oHPs的人工溶瘤(杀死癌症)发夹DNA对。当这些oHPs遇到一种称为miR-21的短(微)RNA时，它们被触发形成更长的DNA链，miR-21在一些癌症中过表达。

通常，oHPs不会形成长链，因为它们的弯曲发夹形状。然而，当人工oHPs进入一个细胞并遇到目标microRNA时,它们就会打开与它结合,形成一个更长的链。然后，这导致免疫系统将过表达的miR-21识别为危险的存在，并激活了一种固有的免疫反应，最终导致癌细胞死亡。

这些测试对在人宫颈癌源性细胞、人三阴性乳腺癌源性细胞和小鼠恶性黑色素瘤源性细胞中发现的过表达miR-21有效。研究者指出：本课课组发现，由于短DNA oHPs与过表达miR-21相互作用而形成的长DNA链，是其作为选择性免疫放大反应用于靶向肿瘤消退的第一个例子，提供了一类新的核酸候选药物，其机制完全不同于已知的核酸药物。

研究者表示：这项研究的结果对医生、药物研发研究人员和癌症患者来说都是好消息，因为我们相信它将为他们的药物开发和用药政策提供新的选择。接下来，我们将以该研究结果为基础，进行药物开发，并详细研究药物的疗效、毒性和潜在的给药方法。

在治疗方法可用之前，这项研究还有许多步骤要走，但研究者对此充满信心。

溶瘤DNA发夹对(oHPs)被引入癌细胞。当oHPs遇到引起肿瘤的过表达microRNA (miRNA)时，它们解开并与miRNA和彼此连接，形成更长的DNA链。然后，这些长链会引发免疫反应，这是人体固有的防御机制，可以抑制肿瘤的进一步生长。

附 1 ：原研究概要

人工核酸可被多种细胞外和细胞内核酸传感器识别，并能刺激先天免疫反应，因此作为潜在的癌症免疫治疗材料备受关注。

然而，其对癌细胞的低选择性导致严重的全身免疫毒性，使得人工核酸分子难以用于免疫癌症治疗。为了解决这一挑战，该研究小组在此介绍了一种发夹DNA组装技术，使癌症选择性免疫激活诱导细胞毒性。

设计的人工DNA发夹组装成由细胞内microRNA-21 (miR-21)触发的长缺口双链DNA, miR-21在各种类型的癌细胞中过表达。研究小组发现发夹DNA组装的产物基于先天免疫激活，在体外和体内选择性地杀死mir -21含量丰富的癌细胞。

他们的方法是第一个允许来自细胞内DNA自组装的选择性肿瘤溶解，为治疗癌症提供了一种强大的治疗方式。

附 2：miRNAs

每一个复杂生物的细胞和组织中的基因表达都受到精确控制，并在很大程度上依赖于不同的条件(如发育、环境变化、疾病或药物)。这种生物(包括人类)中的各种细胞和器官系统包含不同的基因表达谱，因此正确理解这种表达所涉及的调控机制是基因组医学的关键问题之一。

非编码RNA分子在大量的调控事件中起着作用——从控制细菌分裂中的拷贝数到哺乳动物的X-染色体失活。最近对人类和动物基因组的分析表明，大多数RNA转录本不编码蛋白质，不是信使 RNAs或mRNAs，而是非编码RNA (ncRNA)。

MicroRNAs(或miRNAs)由一类新的小的非编码内源性RNA组成，通过指导其目标mRNA降解或翻译抑制来调节基因表达。他们的发现为人类和动物复杂的基因调控网络的理解增加了一个新的维度。

miRNAs 的发现

MicroRNA (miRNA)最初是由Victor Ambros的实验室在1993年研究lin-14基因时在秀丽隐杆线虫中发现的。与此同时，Gary Ravkun发现了第一个miRNA靶基因。这两个突破性的发现确定了一种新的转录后基因调控机制。

然而，七年后，Ravukon和Horvitz实验室在同一模型线虫物种(命名为let-7)中发现了第二个miRNA，并且发现了参与RNA干扰过程的另一类短RNA (siRNA)， miRNA的重要性得到了认识。直到那时，人们才发现，1993年发现的短链非编码RNA分子是一个更大现象的一部分。

从那时起，越来越多的miRNA在哺乳动物中被识别出来。仅在人类中，就有超过700个miRNA已被识别并完全测序，估计人类基因组中miRNA基因的数量超过1000个。基于计算机模型，人类的miRNA对整个基因组中至少30%的基因有直接影响。

microRNA的重要性

miRNAs是动植物基因组中编码的小RNA分子。这些高度保守的22个核苷酸长的RNA序列通过与特定mRNA的3'-非翻译区(3'-UTR)结合来调节基因的表达。越来越多的证据表明，miRNAs是细胞分化和生长、迁移和凋亡(程序性细胞死亡)的关键参与者之一。

将miRNA与细胞中存在的其他种类的小RNA区分开来通常是很麻烦的——特别是与内源性小干扰RNA (siRNAs)的区分。miRNA和siRNAs之间最显著的区别是它们是否沉默自己的表达。几乎所有的siRNAs(无论其病毒来源或其他来源)都沉默了它们源自的同一位点。另一方面，大多数miRNA不会沉默自己的基因座，而是沉默其他基因。

miRNAs调节发育和生理的各个方面，因此了解其生物学作用越来越重要。miRNA表达的分析可能提供有价值的信息，因为其功能失调可导致人类疾病，如癌症、心血管和代谢疾病、肝脏疾病和免疫功能障碍。