咳嗽变异性哮喘诊断和治疗

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其惟一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性。1972年Glauser[1]首先对CVA进行了描述，认为存在一组以咳嗽为主要表现的哮喘患者。国外报道CVA可占慢性咳嗽病因构成的24%-40%，国内研究报道CVA可占慢性咳嗽病因构成的14%-33%[2, 3]。中华医学会呼吸病学分会制定了咳嗽的诊断与治疗指南[4]，对慢性咳嗽的规范化诊治起到了重要的推动作用。下面就近年来在CVA诊断和治疗方面的新认识进行概述。中日友好医院呼吸与危重症医学科林江涛

一、CVA的诊断

1.诊断原则与诊断标准：CVA的诊断应综合考虑临床特点，对常规抗感冒、抗感染治疗无效，支气管激发试验或支气管舒张试验阳性，以及针对哮喘的特异性治疗（如支气管舒张剂）可以有效缓解咳嗽症状的慢性咳嗽患者可考虑诊断。我国咳嗽指南中CVA的诊断标准包括：(1)慢性咳嗽（超过8周），常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；(2)支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率>20％，或支气管舒张试验阳性；(3)支气管舒张剂治疗有效。该标准结合了咳嗽症状特征、气道高反应性、可逆性的气流受限及特异性的治疗反应几个特征，具有较强的实用性和有效性。

日本的咳嗽指南[5]对CVA的诊断分别提出了详细诊断标准和简化诊断标准。详细诊断标准中除包括慢性咳嗽、气道高反应性、支气管舒张剂治疗有效外，还强调了无喘息的病史和体征，8周内无上呼吸道感染。简化诊断标准中，2个必要条件包括不伴有喘息症状和体征的慢性咳嗽、支气管舒张剂治疗有效；2个对诊断有用的辅助检查包括：气道反应性升高和痰（和血）嗜酸粒细胞增高。

2.对诊断方法的认识

（1）症状发作的节律和特点：国内外咳嗽指南的诊断流程都十分重视病史的采集。通过对咳嗽时相、性质、诱发因素等特征及相关伴随症状的仔细询问和总结，有助于CVA与其他病因慢性咳嗽的鉴别诊断。CVA主要临床表现为刺激性干咳，通常

作者单位：100029 北京，卫生部中日友好医院呼吸内科

通信作者： 林江涛，Email：jiangtao_l@263.net

咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征。感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。国内广州呼吸疾病研究所通过对196例单一病因的慢性咳嗽患者的临床特征分析[6]发现，CVA患者以夜间为主的咳嗽发生率明显高于EB患者及其他病因慢性咳嗽患者，以夜间为主的咳嗽对CVA诊断的敏感度不足，但特异度非常高(95．9％)。此外,有的CVA患者的症状发作表现出与过敏相关联的季节性特征,对于CVA的诊断可能也有一定价值。

（2）气道高反应性：CVA患者的气道高反应性的程度与典型哮喘患者相比相似或者略低。目前测定气道高反应性推荐吸入乙酰甲胆碱进行激发，激发试验的方法除传统的潮气呼吸法等方法外，近年来使用Astograph气道反应性测定仪进行的呼吸阻力法被广泛应用。呼吸阻力法既可通过测定呼吸阻力开始上升时乙酰甲胆碱的阈剂量（Dmin）来反映气道的敏感性，又可通过乙酰甲胆碱剂量-反应曲线的斜度（SGrs）来反映气道反应性，已被证明是一项安全、灵敏的激发试验技术[7]。支气管激发试验诊断CVA的敏感性较高，但特异性相对较低。因此对激发试验阳性的慢性咳嗽患者应结合其他临床资料综合判读，特别需要与有长期吸烟史的患者及一部分上呼吸道感染后的咳嗽患者相鉴别。

（3）支气管舒张剂治疗反应：在CVA的诊断方法中，对支气管舒张剂治疗有效是具有特征性的一条证据，并且已通过双盲对照试验[8]得到了证实，而支气管舒张剂对其他病因慢性咳嗽无效。因为β2-受体激动剂的舒张效果好且副作用少，因此推荐作为诊断性治疗。对于表现为阵发性咳嗽的患者可以吸入短效β2-受体激动剂。而对于持续频繁咳嗽的患者适合使用长效β2-受体激动剂。如果高度怀疑CVA但使用一种β2-受体激动剂治疗失败，可以改用另一种β2-受体激动剂或者联合吸入激素后再进行评估。有文献[9]报道一部分高度怀疑CVA但气道反应性测定为阴性的慢性咳嗽患者可能通过支气管舒张剂治疗反应得以诊断。

（4）肺功能指标：CVA患者的第一秒钟用力呼气容积（FEV1）或者呼气峰流速（PEF）较正常人群略有降低，但绝大多数仍接近正常范围，因此气道可逆试验在CVA中的诊断作用可能显著弱于支气管激发试验。支气管舒张剂对咳嗽症状的可逆性要比对FEV1的改善具有更大的诊断价值。有文献报道以最大呼气中期流量 (FEF25%～75%) 等反映的小气道功能障碍是比FEV1等更敏感的指标，对于CVA患者有着潜在的诊断价值[9]，但是还需要进一步研究验证。有研究[10]通过动态监测观察到了CVA患者的PEF的每日变异以及与咳嗽症状平行的PEF波动，但其程度要比典型哮喘患者轻，其诊断价值还有待于进一步评估。

（5）嗜酸粒细胞性气道炎症标志物：与典型支气管哮喘相似，嗜酸粒细胞性气道炎症也是CVA的重要特征[11]。目前在临床上应用的气道炎症标志物主要有诱导痰细胞学检查和呼出气一氧化氮检测（fractional exhaled nitric                 oxide，FENO）。痰液嗜酸粒细胞增多可以提示CVA的诊断[12]，且痰液嗜酸粒细胞增多与气道高反应性都是CVA患者易进展为典型哮喘的预测因子[13]，对CVA患者的预后评估具有重要意义。然而，有文献报道[9]符合痰液嗜酸粒细胞增多标准（>3%）的CVA患者可能仅有1/3左右，因此对痰嗜酸粒细胞不高的慢性咳嗽患者也难以排除CVA的诊断。对痰液嗜酸粒细胞增多的慢性咳嗽患者需要根据气道反应性或者支气管舒张剂的疗效与嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）进行鉴别。对于没有条件进行诱导痰细胞学检查或者诱导痰失败的慢性咳嗽患者，FENO检测作为一种无创、简便的炎症标志物对于嗜酸粒细胞性气道炎症的检出和CVA的诊断可能具有一定的辅助价值[14]。Sato [15]的研究中发现典型哮喘和CVA的患者FENO值显著增高，应用FENO从慢性咳嗽患者中诊断哮喘的界值为38.8                 ppb，敏感度79.2%，特异度91.3%。而最近我们对106例慢性咳嗽患者的一项前瞻性研究[16]发现，诊断CVA的慢性咳嗽患者FENO显著高于EB及其他病因慢性咳嗽患者。应用FENO从慢性咳嗽中诊断CVA的ROC曲线下面积为0.85，最佳界值为40                 ppb，以该界值诊断CVA的敏感度为75%，特异度为86%，阳性预测值77%,阴性预测值86%,准确度为81%。提示FENO检测诊断CVA具有较好的特异性。目前诊断CVA的主要辅助手段为支气管激发试验，但其存在一定假阳性，如果将激发试验和FENO检测或者诱导痰细胞学相联合应该有助于进一步提高对CVA的诊断效率。

二、CVA的治疗

1. 治疗原则：CVA与典型支气管哮喘的治疗原则相同。美国ACCP指南[17]认为，绝大多数CVA患者对吸入支气管舒张剂和吸入糖皮质激素治疗有效。我国的咳嗽指南[4]推荐大多数CVA患者可吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂(β2-受体激动剂或氨茶碱等)，或用两者的复方制剂。同典型哮喘类似，短期口服小剂量糖皮质激素治疗对CVA的患者可能同样有效[17]。CVA的治疗时间应不少于8周。研究提示如果不经干预约有30%-54%的CVA患者可发展成为典型的哮喘，而早期吸入糖皮质激素治疗可以有效降低CVA进展为典型哮喘的风险[18-21]，因此以吸入激素为主的早期规范化治疗对改善CVA患者的预后有重要意义。由于许多CVA患者存在特应质，避免相应变应原的暴露对预防CVA的进展也很重要[22]。

2.对治疗药物的认识

（1）支气管舒张剂：对于有间断咳嗽症状的CVA患者可按需使用支气管舒张剂，以短效β2-受体激动剂或者茶碱为主。对于有持续频繁咳嗽症状或者吸入糖皮质激素仍不能有效控制症状的，可以加用长效β2-受体激动剂或者缓释茶碱。

（2）吸入糖皮质激素：由于CVA同典型哮喘都具有嗜酸粒细胞性气道炎症和气道重塑，因此吸入糖皮质激素（ICS）是其一线治疗，诊断CVA后就应尽快开始吸入激素治疗。国外指南一般推荐使用的剂量为布地奈德400μg-800μg/d或丙酸氟替卡松200μg- 400μg/d，有些病例可能会需要更高的剂量。如单用糖皮质激素吸入治疗不能缓解症状，应联合支气管舒张剂治疗。对于大多数CVA患者，ICS治疗可以快速缓解咳嗽症状，在咳嗽缓解后可以考虑逐渐减量降阶梯治疗。然而，终止ICS治疗后咳嗽可能会复发[20]，有学者建议给予CVA患者长期ICS治疗以预防进展为典型哮喘及气道重塑，但是其有效性仍有待于前瞻性研究的证实。

（3）白三烯受体拮抗剂：英国胸科学会推荐的CVA的治疗方案包括短效β2-受体激动剂、吸入激素，以及白三烯受体拮抗剂[23]。美国ACCP指南[17]建议，经吸入激素和支气管舒张剂疗效不佳的CVA患者，在排除依从性差等影响因素后，可以在升级到口服激素治疗前先增加白三烯受体拮抗剂治疗。有几个研究[24-26]报道了抗白三烯受体拮抗剂治疗对CVA患者在缓解咳嗽症状、降低气道炎症、改善肺功能等方面有效，但观察例数较少。由于目前还未证实白三烯受体拮抗剂对气道重塑和进展为典型哮喘有预防作用，因此使用白三烯受体拮抗剂治疗CVA时最好同时联合ICS治疗。对ICS不能耐受或依从性差的CVA患者，方可考虑白三烯受体拮抗剂单药治疗。

（4）口服糖皮质激素：当CVA患者使用ICS治疗不能有效控制病情，出现急性加重，或者因吸入激素诱发持续咳嗽时可考虑短期口服激素治疗，一般疗程为1-2周，之后继续吸入激素治疗。针对CVA的常规治疗后气道炎症监测显示嗜酸粒细胞性气道炎症持续存在的患者更容易通过升级的抗炎治疗获益[17]。

总之，CVA与典型哮喘有着许多相似的病理生理学特征，如气道高反应性、嗜酸粒细胞性气道炎症、特应质，以及一定程度的气道重塑，但是不表现为喘息症状。这些相似性决定了CVA的诊断手段和治疗原则与典型哮喘相似。在CVA诊断时可结合我国咳嗽指南推荐的流程，注意询问病史中与特应质、症状的昼夜节律性和季节性相关的特点，通过支气管激发试验、支气管舒张剂治疗反应等方法结合气道嗜酸粒细胞炎症标志物（痰细胞或FENO检测），有助于进一步提高CVA的诊断水平。目前以ICS为主的治疗方案可改善CVA患者的预后，但最佳的治疗疗程尚不能确定，对CVA患者ICS长期用药和管理的必要性还需要进一步研究。支气管舒张剂、白三烯受体拮抗剂可改善咳嗽症状，但对预后的影响尚不清楚。其他可能缓解症状及降低咳嗽高敏感性的辅助药物的应用价值还需要进一步研究。

参考文献

[1]  Glauser FL. Variant asthma. Ann Allergy,1972, 30: 457–459.                 PMID: 5044498

[2]                 李斌恺, 赖克方. 慢性咳嗽的流行病学. 中华结核和呼吸杂志, 2010, 33:62-66．

[3]                 刘国梁, 林江涛.  “不明原因”慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32:422-425.

[4] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）.中华结核和呼吸杂志, 2009, 32: 407-413.

[5]  Committee for the                 Japanese Respiratory Society guidelines for management of cough, Kohno S,                 Ishida T, et al. The Japanese Respiratory Society guidelines for management of                 cough. Respirology, 2006, 11(suppl 4):135–186. PMID: 16913879

[6] 赖克方，陈如冲，林玲. 不同病因慢性咳嗽临床特征的诊断价值. 中华结核和呼吸杂志,2009,32:418-421.

[7] Niimi A, Matsumoto H, Takemura M, et al. Relation of airway                 wall thickness to airway sensitivity and airway reactivity in asthma. Am J Respir                 Crit Care Med，2003，168:983–988.                 PMID: 12829452

[8] Irwin RS, French CT, Smyrnios NA, et al. Interpretation of                 positive results of a methacholine inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator                 use in diagnosing and treating cough-variant asthma. Arch InternMed,1997,157:1981–1987.                 PMID: 9308510

[9] Niimi A,                 Matsumoto H, Mishima M. Eosinophilic airway disorders associated with chronic                 cough. Pulm Pharmacol Ther,2009, 22:114-20. PMID: 19121405

[10]                 Sano T, Ueda H, Bando H. A preliminary study of PEFR monitoring in patients                 with chronic cough. Lung, 2004, 182:285–295. PMID: 15742241

[11]                 Niimi A. Geography and cough aetiology. Pulm Pharmacol Ther,2007,20: 383– 387. PMID: 17169594

[12]                 Gibson PG, Fujimura M, Niimi A. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations                 and implications for treatment. Thorax, 2002, 57:178–182. PMID:                 11828051

[13] Kim CK, Kim JT, Kang                 H, et al. Sputum eosinophilia in cough-variant asthma as a                 predictor of the subsequent development of classic asthma. Clin Exp Allergy, 2003, 33:1409 –1414.                 PMID: 14519148

[14] Fujimura M, Ohkura N, Abo M,                 et al. Exhaled nitric oxide levels in patients with atopic cough                 and cough variant asthma. Respirology , 2008,13:359–64.                 PMID: 18399857

[15] Sato S, Saito J, Soto Y, et al. Clinical usefulness of fractional exhaled                 nitric oxide for diagnosing prolonged cough. Respir Med, 2008, 102:1452-1459.                 PMID: 18614345

[16] 张永明，林江涛，苏楠等. 呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值.中华医学杂志，2011，91:1254-1258.

[17] Dicpinigaitis PV. Chronic cough due                 to asthma: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest, 2006, 129(1                 Suppl): 75–79. PMID: 16428696

[18] Fujimura M, Nishizawa Y, Nishitsuji                 M, et al. Longitudinal decline in pulmonary                 function in atopic cough and cough variant asthma. Clin Exp Allergy, 2003, 33: 588–594.                 PMID: 12752586

[19] Todokoro M, Mochizuki H,                 Tokuyama K, et al. Childhood cough variant                 asthma and its relationship to classic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 2003, 90: 652–659.                 PMID: 12839325

[20] Matsumoto H, Niimi A, Takemura M et al. Prognosis of cough variant asthma: a retrospective analysis. J                 Asthma, 2006, 43: 131–135. PMID:                 16517429

[21] Fujimura M, Hara J, Myou S.                 Change in bronchial responsiveness and cough reflex sensitivity in patients                 with cough variant asthma: effect of inhaled corticosteroids. Cough, 2005,1: 5.                 PMID: 16270932

[22]                 Takemura M, Niimi A, Matsumoto H, et al. Atopic                 features of cough variant asthma and classic asthma with wheezing. Clin Exp                 Allergy, 2007,37:1833-1839. PMID: 17941915

[23] Morice AH, McGarvey L,                 Pavord I, British Thoracic Society Cough Guideline Group. Recommendations for                 the management of cough in adults. Thorax, 2006,61(Suppl 1): 11–24.                 PMID: 16936230

[24] Spector SL, Tan RA.                 Effectiveness of montelukast in the treatment of cough variant asthma. Ann                 Allergy Asthma Immunol,2004,93:232–236. PMID: 15478381

[25] Tamaoki J, Yokohori N, Tagaya E, et al. Comparable effect of a leukotriene receptor antagonist and long-acting                 beta2-adrenergic agonist in cough variant asthma.Allergy Asthma Proc,2010, 31:78–84. PMID: 20929598

[26] Kita1 T, Fujimura M, Ogawa H, et al. Antitussive                 effects of the leukotriene receptor antagonist montelukast in patients with cough                 variant asthma and atopic cough. Allergol Int, 2010, 59:185-192. PMID: 20299826 

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