对极端脑小血管疾病的基因图谱研究显示，TRIM47是一种强有力的候选药物。

脑小血管疾病是中风的主要原因，也是认知能力下降和痴呆的主要原因，但我们对散发性脑小血管疾病病因的具体基因的理解是有限的。我们报告了一项全基因组关联研究和一项全外显子组关联研究，该研究涉及脑小血管疾病的复合极端表型，该研究源自其最常见的MRI特征：白质高信号和空隙。通过MRI测量和全基因组基因分型（n = 41 326），全外显子组测序（n = 15 965）或外显子组芯片（n = 5249）数据，基于人群的老年人队列分别为全基因组关联研究和全外显子组关联研究贡献了13 776和7079个极端小血管疾病样本。全基因组关联研究确定了11个位点中常见变异与极小血管疾病的显着关联，其中chr12q24.11位点以前未被报道与脑小血管疾病的任何MRI标志物相关。全外显子组关联研究确定了极小血管疾病与EFEMP1 （chr2p16.1）5' UTR区域的常见变异的显着关联，并且在TRIM47（chr17q25.1）中可能有一个可能具有破坏性的常见错义变异。孟德尔随机化支持广泛的小血管疾病严重程度与卒中和阿尔茨海默病风险增加的因果关系。来自基于摘要的孟德尔随机化研究和人类功能丧失等位基因携带者分析的综合证据表明，脑和血管中的TRIM47表达与广泛的小血管疾病严重程度之间存在反比关系。与小鼠的总脑分数相比，我们观察到分离的脑血管制剂中Trim47的显着富集，这与文献显示Trim47在单细胞水平上在脑内皮细胞中富集一致。通过小干扰RNA介导的人脑内皮细胞敲低对TRIM47的功能评估显示内皮通透性增加，这是脑小血管疾病病理学的重要标志。总体而言，我们全面的基因图谱研究和初步功能评估表明，TRIM47在脑小血管疾病的病理生理学中具有推定作用，使其成为广泛的体内探索和未来转化工作的重要候选者。