《ESMO 胃肠间质瘤临床诊治及随访指南》2014版解读

GIST治疗
推荐采取多学科诊疗（MDT）模式，MDT团队应该包括病理科、放射科、外科、肿瘤内科以及胃肠科、核医学科医生。建议在肉瘤和GIST诊疗中心或通过远程医疗网咨询有关专家。国内MDT诊治模式刚刚起步，如果象英国那样从法律层面规定所有恶性肿瘤患者均应该采取MDT治疗模式诊治，在当下的中国是不现实的。但是对于向GIST这样的罕见病，在大的肿瘤中心、地区采取MDT诊治模式，尤其是转移复发或耐药病例，其实是十分必要的。

局限性GIST

手术切除是局限性GIST的标准治疗方法。强调腹腔镜手术应该符合肿瘤学原则：由于有肿瘤破裂的风险，且肿瘤破裂是肿瘤复发的极高危因素，因此不鼓励对体积较大的GIST采取腹腔镜手术。NCCN指南则在强调肿瘤学原则基础上建议对某些特殊解剖部位（胃大弯、胃前壁、空回肠）的GIST可以酌情考虑腹腔镜手术。中国专家共识没有常规推荐腹腔镜手术，建议在有经验的中心进行，术中强烈推荐采用“取物袋”，特别注意避免肿瘤破裂。由于没有明确的证据证明R1手术影响患者的总生存，如果R0手术预计可能严重影响患者脏器功能，且术前靶向治疗未能实施，在与患者充分沟通的基础上，R1手术（特指标本切缘残存肿瘤细胞）也是选项之一，尤其适用于低复发危险度GIST，其证据水平为IV-B级。

ESMO指南建议对于R1手术后病例，再次手术是选项之一。但是NCCN则认为上述情况并不宜再次手术。虽然中国专家共识迎合了ESMO的建议，但是在临床实践中其可操作性有限。笔者早期发表的文章（没有术后辅助伊马替尼）显示R1患者预后不良，但是没有资料显示在规范术后辅助靶向药物的前提下R1患者预后不佳。

对高复发危险GIST患者而言，术后辅助口服伊马替尼3年是标准治疗，证据水平为I-A级。虽然如此，3年后是否可以停药，迄今没有证据。仔细分析一下作为临床最高级别证据的SSGXVIII研究就不难发现，无论是1年辅助还是3年辅助治疗组，患者的生存曲线在停药后的10个月左右均出现断崖式陡降，足以说明辅助治疗3年至少对其中的部分患者是不够的。因此，笔者建议应该根据患者的具体情况充分与患者沟通，特别是一些极高危病例，诸如肿瘤破裂、非胃以及发生于结直肠的病例，3年后停药是不明智的。

中度复发危险患者术后辅助治疗时间一般认为1年，但是有调整的空间。ESMO指南特别强调了术中肿瘤发生破裂的患者，此类患者应该视为极高危病例。中国专家共识特别强调对已经发生肿瘤破裂的患者应考虑延长辅助治疗时间，没有进一步证据证明此类患者的最佳辅助治疗时间。

ESMO指南的缺陷之一是未涉及靶向药物副反应的管理。相反，NCCN指南则用了相当的篇幅详细的描述了伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼药物剂量及副反应管理。例如，无论在术后辅助，还是术前伊马替尼治疗期间，如果发生严重的威胁生命的副反应，最佳支持治疗未获良好处理，可以考虑更为舒尼替尼。笔者在近年的临床实践中，连续经历过数例术后辅助伊马替尼治疗期间，发生间质性肺炎、全身皮肤剥脱性皮炎，不但要立刻中断药物，还需要激素治疗1年以上。因此，提醒读者应该重视此类罕见的副作用。

基因检测对决定术后辅助治疗是至关重要的，例如，PDGFA D842V突变的GIST患者不适于接受任何辅助治疗。NCCN指南特别指出，达沙替尼已经在伊马替尼高度耐药的PDGFA D842V突变患者证实有效，因此可以作为这部分患者的选择。对于外显子9突变的GIST患者，辅助治疗的初始剂量为800mg/日。由于体质差异，中国专家共识推荐初始剂量为600mg（以下相同）。由于I型神经纤维瘤病相关的GIST对伊马替尼不敏感，因此患者不宜接受辅助治疗。野生型SDH阴性GIST是否适于辅助治疗尚无定论。近年来由于基因检测技术的推广与普及，中国专家共识同样建议在辅助治疗开始前做基因检测，以根据不同基因突变类型确定辅助治疗方案。

对于预计不能达到R0手术的病例，或者手术可能严重影响脏器功能者，术前口服伊马替尼是标准治疗，其证据水平为IV-A。在这一点上三大指南是完全一致的，其中中国专家共识更详细列举了适合术前治疗的5种情况。由于术前治疗的文献数据有限，ESMO和NCCN均根据BFR14临床试验的结论，建议术前治疗的时间以6-12个月为宜。中国专家共识建议在6个月左右实施手术。但是临床实践中应该根据患者的具体情况决定，笔者经治的病例，术前治疗超过一年的病例不在少数。强烈建议在术前治疗开始前做基因检测，以排除不敏感或耐药的基因突变类型，对于外显子9突变的病例，初始剂量应该调整到800mg。进行术前治疗的患者，应该及时评估疗效，特别注意及时甄别对靶向治疗无效者，以免延误手术时机，功能影像检查可以在数周内及时评估肿瘤对治疗的反应。对于术前停药时间，缺乏询证医学证据，ESMO指南认为停药数日甚至1天手术是安全的，NCCN指南特别指出伊马替尼停药后立即手术是安全的，术后恢复能口服药后可以立即重新口服伊马替尼，但是其他TKIs,如舒尼替尼或瑞戈非尼正在服用期间，需要停药1周后方能手术，术后需要根据患者恢复情况或临床判断重新服药时间。中国专家共识建议停药一周，以降低药物导致的组织水肿的副作用对手术的影响。笔者曾经历过服用舒尼替尼患者，停药1周后手术，仍发生多发肠瘘及伤口迁延预后的病例。因此建议对正在口服舒尼替尼的患者，一定要预留充足的术前停药时间，保障手术安全。


转移性GIST


对于因局部进展无法手术和转移的GIST患者，即使患者既往接受过伊马替尼辅助治疗且在用药期间未发生复发转移，口服伊马替尼仍是标准治疗，标准剂量是400mg,证据等级为I-A。对于外显子9突变者，初始剂量应该为800mg。治疗一旦开始，轻易不要中断或减少剂量。中断治疗可能导致肿瘤迅速生长，医生应该及时告知患者治疗依从性的重要性，注意同时服用的其他药物及食物与伊马替尼的相互影响，及时处理副反应。回顾性数据显示未达到血浆药物浓度的病例预后不佳。在下述三种情况下采取分次服用的患者，建议做血药浓度监测：1）患者同时使用其他可能影响伊马替尼血药浓度的药物，或患者既往接受过手术；2）非预期的严重毒性；3）400mg进展而迫使剂量增加至800mg。

因为存在继发耐药的可能性，靶向治疗初期间应该密切监测疗效。对治疗反应良好的患者，完整切除残存转移病灶可以使患者生存获益。由于缺乏足够的证据，手术介入时机及病例选择均需要与患者充分沟通的基础上采取个体化原则。有限的证据显示，对于特定的持续伊马替尼治疗的局限性进展病例，采取手术干预可能是备选方案之一，其证据水平仅为V-C。

一旦确定肿瘤进展或伊马替尼不耐受，标准二线治疗为舒尼替尼，证据水平I-B。一般采用服药4周，休息2周方案。虽然缺乏随机对照研究，但是数据显示37.5mg/日，连续口服可能效果更好，患者耐受更佳。因此后者可以作为一种备选方案。前瞻性安慰剂对照随机研究证实，瑞戈非尼160mg/日连续服用3周，休息一周，可以显著延长舒尼替尼治疗进展患者的无疾病进展时间。由于瑞戈非尼在欧洲已成为临床用药，因此该方案被推荐为伊马替尼和舒尼替尼耐药或疾病进展病例的标准三线治疗方案，证据水平I-B级。NCCN指南同样推荐瑞戈非尼作为伊马替尼和舒尼替尼后疾病进展的指征。但是中国大陆迄今瑞戈非尼尚未上市。

来自韩国的研究显示，对于使用伊马替尼和舒尼替尼后疾病进展的患者，再次口服伊马替尼仍能获益，该治疗模式简称为GSG（伊马替尼-舒尼替尼-伊马替尼）模式。有证据证实，在没有其他可选择的药物的前提下，与完全停药比较，即使疾病进展，如果维持抗LUO（酉各）氨酸激酶抑制剂治疗可能减缓疾病进展速度。NCCN指南推荐伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼治疗后疾病进展后可以选用索拉非尼、尼洛替尼及达沙替尼，后者特别适用于PDGFA D842V突变者。


疗效评估


2014版ESMO指南没有更多的更新内容，特别强调准确的评估并非易事，往往需要借助有经验的专家或团队。大多数病例在使用抗TKI药物有效后会表现为肿瘤体积的缩小，但是一些病例仅表现为CT扫描时肿瘤密度的改变，这种改变可能预示肿瘤将发生缩小。上述影像学改变应该被视为肿瘤对药物的反应。对特定病例而言，CT扫描只要存在肿瘤密度降低，即使肿瘤体积增大也预示对于治疗有效。个别病例，由于肿瘤密度普遍降低，可能会出现看似的“新结节”。因此，评估肿瘤反应的指标包括肿瘤直径、CT扫描密度、MRI或增强超声的持续改变等。PET-CT检查可以提供非常敏感早期肿瘤反应证据，尤其适用于进行转化治疗的病例。ESMO指南特别强调在开始靶向治疗后，如果6个月内没有肿瘤进展证据应该视为有效，值得注意的是，肿瘤进展并非一定伴随体积增大，瘤体内一些区域肿瘤密度增加可能提示肿瘤进展。