矮身材儿童诊治指南

                矮身材儿童诊治指南

                                           ----中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组武汉大学人民医院儿科张晓

    中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在1998年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议（中华儿科杂志,1999,37:234)，在此基础上，2006年10月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论，取得了一致意见，现综合如下，以便临床工作者参考。

【矮身材的定义】

    矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身髙2个标准差者（-2 SD)或低于第3百分位数（-1. 88 SD)者，其中部分属正常生理变异。为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检査。

【病因】

    导致矮身材的因素很多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病导致矮身材的机理尚未阐清(表1)。  

【诊断】

    对矮身材儿童必须进行全面检查，明确病因，以利治疗。

一、病史

    应仔细询问：患儿母亲的妊娠情况；患儿出生史；出生身长和体重；生长发育史；父母亲的青春发育和家族中矮身材等情况。

二、体格检查

    除常规体格检查外，应正确测量和记录以下各项：①当前身高和体重的测定值和百分位数；②身髙年增长速率（至少观察3个月以上）；③根据其父母身髙测箅的靶身高；④ BMI值；⑤性发育分期。

儿童矮身材病因：

• 非内分泌缺陷性矮身材：

家族性特发性矮身材、体质性青春发育期延迟、营养不良性。

• 生长激素缺乏

垂体发育异常如:前脑无裂畸形、视-中隔发育不良、裂腭、下丘脑错构胚细胞瘤等。

生长激素、生长激素释放激素缺陷。特发性生长激素缺乏症机理不明、部份患儿可见垂体发育不良，常染色体隐性遗传I型。

• IA型Gffl基因缺失

I B型GH1及其他基因突变、生长激素释放激素受体基因变异、常染色体显性遗传II型、Gffl及其他基因变异、X连锁遗传III型。

转录因子基因缺陷：如Pitl、Propl、HESX:l、LHX3等基因突变、生长激素受体缺陷、Laitm综合征、胰岛素样生长因子I (IGF-1 )缺陷。

• 颅脑损伤

 围产期损伤(臀位产、缺血缺氧、颅内出血等）；颅底骨折、放射线损伤、炎症后遗症等、脑浸润病变

如：肿瘤、Langerbms细胞组织细胞增生症等

• 其他

小于胎龄儿、生长激素神经分泌功能障碍、精神心理性矮身材、染色体畸变、骨骼发育障碍、慢性系统

性疾病等

三、实验室检查

1.常规检查应常规进行血、尿检查和肝、肾功能检测；疑诊肾小管酸中毒者宜作血气及电解质分析；女孩均需进行核型分析；为排除亚临床甲状腺功能低下，应常规检测甲状腺激素水平。

2.骨龄(bone age, BA)判定骨骼的发育贯穿于整个生长发育过程，是评估生物体发育情况的良好指标。骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位X线片 观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle)和TW3法(Tanner- Whitehouse)，我国临床上多数采用G-P法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在± 1岁之间，落后或超前过多即为异常。

3.特殊检查

（1）进行特殊检查的指征①身高低于正常参考值减-2SD(或低于第3百分位数)者；②骨龄低于实际年龄2岁以上者；③身高增长率在第25百分位数(按骨龄计）以下者， 即：<2岁儿童为<7 cm/年；4. 5岁至青春期儿童<5 cm/ 年，青春期儿童<6 cm/年；④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者；⑤其他原因需进行垂体功能检査者。

（2）生长激素-胰岛素样生长因子I轴（GH-IGF-I  )功能测定以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛査试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验。

        GH峰值在药物刺激试验过程中<5ug/L即为生长激素完全性缺乏（GHD)；介于5 ~10 ug/L之间为部分缺乏 (pGHD)； >10u/L则属正常。由于任何一种刺激试验都有15%的假阳性率(指GH分泌低下），因此，必须在两项刺激试验结果都不正常时，方能确诊GHD。目前多数主张选择作用方式不同的两种药物试验：一种抑制生长抑素的药物 (胰岛素、精氨酸、吡啤斯的明）与一种兴奋生长激素释放激素的药物组合；可以分2天进行，也可一次同时给予（复合刺激,combined stimulation) 。胰岛素试验不仅可靠,而且可以同时测定下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，按0. 075 U/kg剂量进行胰岛素试验时甚少发生有症状的低血糖，但仍需密切观察，对少数出现低血糖症状者可即刻静注25% ~ 50%葡萄糖，仍可继续按时取血样检测GH。由于下丘脑病变所致的GHD患儿的垂体功能是正常的，生长激素释放激素 (GHRH)可以促使垂体正常分泌GH，因此，GHRH试验一般不用于诊断，而常用于区别病变部位位于下丘脑抑或垂体。 可乐定试验中可能出现疲乏、嗜睡等症状，少数有恶心、呕吐；吡啶斯的明可能引起腹痛，一般多可耐受，严重者可予以阿托品肌注，但可能会影响检测结果。

(3)胰岛素样生长因子I (IGF-I )和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)测定：两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。

(4)IGF- I生成试验对疑为GH抵抗（Laron综合征) 的患儿，可用本试验检测GH受体功能。①方法一：按 0.075 - 0. 15 U/(kg • d)每晚皮下注射AGH 1周，于注射前、注射后第5和8天各采血样一次，测定IGF-1 ；②方法 二：按0.3 U/(kg . d)每晚皮下注射rhGH，共4d，于注射前和末次注射后各采血样1次，测定IGF-1。正常者的血清IGF- I在注射后会较其基值增高3倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。

其他内分泌激素的检测：依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测。

 (5)下丘脑、垂体的影像学检查：矮身材儿童均应进行颅部的MRI检査，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。

（6）核型分析：对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。

【鉴别诊断】

根据病史、体检等资料分析，对营养不良、精神心理性、家族性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别。对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟；临床还需注意某些综合征的可能，如：Prader-Willi综合征、Silver-Russell综合征、 Noonan综合征等。

【治疗】

1.  矮身材儿童的治疗措施取决于其病因，精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。

2.   生长激素随着基因重组人生长激素（rhGH)临床应用经验的大量累积，目前获准采用rhGH治疗的病种逐渐增多，自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的疾病有慢性肾功能衰竭（1993)、先天性卵巢发育不全(1996 - 1997)；Prader-Willi 综合征（2000)、

小于胎龄儿(2001)和特发性矮身材(2003)。

  由于大部分小于胎龄儿在生后2 ~3年内都会呈现追赶生长，身高可以达到与其身高相称的生长曲线范畴，故对小于胎龄儿都应定期随访观察，一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗。2003年FDA核准GH用于特发性矮身材，即：①非GH缺乏的原因不明者；②身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2. 25 SD以上；③预计其成人期终身高在-2 SDS以下。

剂型国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种。

(1)剂量生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1 ~ 0. 15 U/(kg • d)(每周 0.23 ~0. 35 mg/kg)；对青春发育期患儿、Turner患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15 -0. 20 U/(kg ♦ d) (每周0. 35 ~ 0. 46 mg/kg)(注：WHO标准生长激素1 mg = 3.0U)。

(2)用法：   每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面，每次注射应更换注射点,避免短期内重复而引致皮下组织变性。

(3)疗程：  生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于1 ~2年，过短时，患儿的获益对其终身髙的作用不大。

常见的副作用为：①甲状腺功能减低：每在开始注射2~ 3月后发生，可按需给予L-甲状腺素片纠正。 ②糖代谢改变：长期、较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗，空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复，在疗程中应注意监测，对有糖尿病家族史者和肥胖患儿尤须注意。③特发性良性颅内压升高：生长激素可引起钠、水潴留,个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高,多发生于慢性肾功能衰竭、Turnei•综合征和GH缺乏症所致生长障碍患儿,可暂停GH治疗，并加用小剂量脱水剂（如：氢氯噻嗪）降低颅内压。④抗体产生：由于制剂纯度的不断提高，目前抗体产生率已减少，水溶液制剂更少。⑤股骨头滑脱、坏死：因为骨骶在治疗后生长加速、肌力增强，运动增多时易引起股骨头滑脱、无菌性坏死，致跛行，亦可出现膝关节、髋关节疼痛， 呈外旋性病理状态，可暂时停用GH并补充维生素D和钙片治疗。⑥注射局部红、肿或皮疹：通常在数日内消失，可继续使用，目前已甚少见。⑦诱发肿瘤的可能性：国际上有关组织曾进行过相关调査研究，根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料，包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析，结果显示： 对无潜在肿瘤危险因素存在的儿童，GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征，长期超生理剂量GH应用时需谨慎，治疗过程中应密切监测血清IGF-1水平，超过正常参照值+2 SD者宜暂时停用。   .

3.其他药物①疗程中应注意钙、微量元素等的补充，以供骨生长所需。②蛋白同化激素：常与生长激素并用，治疗Turner综合征，国内大多使用司坦唑醇（stanozolol，康力龙），常用剂量为0. 025 ~0.05mg/(kg-d)，需注意骨龄增长情况。③IGF-1、性腺轴抑制剂（GnRHa)、芳香酶抑制剂(letazole，来曲唑)等亦曾被用于治疗矮身材，国内目前尚无足够资料分析，故不建议常规应用。

[随访]

所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访。使用生长激素治疗者每3个月应随访1次：测量身高(最好测

算ASDS)， 评估生长速率，与治疗前比较。若治疗有效，第一年身高至少增加0.25 SDS。此外，还

要进行IGF-I、IGFBP-3、T4、 TSH、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。

每年检査骨龄1次。疗程中应观察性发育情况，按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部MRI

扫描。

                                                           沈永年 王慕逖  整理

                                    2008-2-20