[转]慢性疲劳综合征的主要特征及病理机制

    慢性疲劳综合征是一组以长期极度疲劳为主要表现的全身性征候群，以疲劳、低热(或自觉发热)、咽喉痛、肌痛、关节痛、头痛、注意力不易集中、记忆力下降、睡眠障碍和抑郁等非特异性表现为主的综合征，常伴有头痛、淋巴结肿大和压痛以及多种神经精神症状。兰州大学第二医院心外科柳德斌

一、慢性疲劳综合征主要特征

CFS发生率较高且严重影响患者的工作活动和健康。更重要的是，在当代工作快节奏、高压力和多变的环境中，临床上以精神紧张、慢性疲劳为主诉的患者日益增多。例如，经常与电脑打交道的人、中高层管理人员、高考前的中学生以及期末考试期间的大学生患CFS的比率明显上升。其主要特征是：

1.诱因复杂，往往由病毒感染、重要生活事件或心理、社会应激等引起；

2.新发生的、持续性或反复发作的虚弱性疲劳，持续时间≥6个月，卧床休息不能缓解，而各项体格检查及实验室检查没有明显的异常发现。症状以主诉为主，界定比较困难；

3.病理机制不明，目前无根本性治疗方法。

由于人们在年龄、适应能力、免疫力、社会文化层次等方面所存在的差异，CFS的表现也错综复杂。大量研究发现，CFS的发生与社会环境、经济文化、生活方式和遗传因素等密切相关。CFS对患者的工作和生活造成较严重的影响，日益受到医学界的高度重视。美国疾病预防与控制中心(CDC)预测CFS将成为影响人类健康的主要疾病之一。

二、病因和病理机制

CFS的发病机制比较复杂，因其发病前常经历长时间的应激状态(极度紧张、精神负担过重)等情况，部分患者病初有类似流感样症状。多数人认为，其发生可能是病毒感染、应激等多种因素引起神经—内分泌—免疫功能紊乱的结果，迄今对CFS进行了广泛的医学研究，但其确切的病因仍不清楚，不同医学专家提出了“病毒感染”、“免疫系统异常”、“内分泌系统异常”、代谢异常”和“脑障碍”等学说。有些CFS患者可能存在其它易感性。

（一）、感染 

由于部分CFS病人表现为流感样症状，如发热、咽痛、淋巴结肿痛等，且疲劳、认知功能受损、睡眠障碍和肌肉关节疼痛等症状常见于许多感染性疾病的急性期，其中一些患者在急性期过后前述症状可持续6个月以上。早期的研究认为CFS系致病微生物感染所致，特别是EB病毒（EBV）感染，并将其称为“感染后疲劳综合征”。

近年来，有人从病毒感染、细胞因子及认知功能间相互关系的角度探讨了病毒感染在CFS发病中的作用。研究表明，流感的急性症状与血中细胞因子(如：IL-6)的水平相关，而大脑中存在细胞因子受体，细胞因子可以通过这些受体对神经系统产生影响。研究发现，出现过流感样症状的CFS患者，存在部分记忆能力的损伤，他们认为这种缺损可能由感染期间释放的细胞因子所导致，并由此推测病毒感染与认知损害有关，即病毒感染使细胞因子升高，进而通过影响机体的认知功能而导致CFS的发生。

    总之，自上世纪80年代以来，人们一直在研究CFS与病毒之间的关系，但至今尚未有一个病毒被明确认为是CFS的致病原因。也许，给病毒感染与CF5之间的关系下结论还需要一个很长的过程。                               

（二）、免疫学因素 

以往的研究表明，多数CFS患者存在免疫系统功能的紊乱，尤其是细胞因子与CFS症状的出现关系密切。因此，有人也将CFS称为“慢性疲劳免疫功能障碍综合征”，这种异常在不同的研究及个体中存在差异。

1.体液免疫功能的改变 

有关CFS患者免疫球蛋白改变的报道存在矛盾。有些报道指出CFS患者的IgA、IgG、IgM普遍降低，用免疫球蛋白治疗后症状改善或未改善；有些则指出CFS患者的IgG升高。另有研究发现一些CFS患者存在免疫球蛋白亚型的缺陷(如IgGl、IgG3)，这种缺陷可能与病毒的再活化有关。但也有人报道CFS患者与对照组之间的IgG亚型无差异。

2.细胞免疫功能的改变 

CFS主要表现为细胞免疫功能低下。其中较为一致的结果是NK细胞数目或活性的降低，这提示CFS病人的非特异免疫功能低下。上述结果可能与不成熟亚群的NK细胞优先增殖和激活、调节性细胞因子IFN—γ含量减少及遗传因素等有关。此外，CFS还存在T效应细胞功能、淋巴细胞增殖功能、单核细胞吞噬抗原能力下降及T细胞亚群数目与比值的改变。上述细胞免疫功能的下降，可导致机体的清除能力和应答外来抗原的能力下降，从而使病毒可长期潜伏体内或外来抗原不能被清除。T细胞亚群数目及比值变化还可引起细胞因子改变，进而导致细胞免疫和体液免疫功能的改变。

3.细胞因子水平的改变 

很多研究都表明CFS病人存在细胞因子的异常(升高或下降)。如CFS病人血清中TNF-α、IL-6的释放增多，而IL-10的自发与刺激致释放均被抑制。细胞因子可能是感染因子与CFS症状之间的联结，大脑的不同结构中存在有细胞因子的受体，并且可以调节HPA铀，用细胞因子治疗疾病可出现周身疲乏无力、肌肉关节酸痛等与CFS病人表现相似的症状。从神经变态反应角度考虑，如果病毒感染导致细胞因子释放增多，可影响中枢神经系统功能而出现精神症状及记忆力下降、集中注意力有困难等认知功能的损害。有人认为病毒或细菌的感染导致一种或多种细胞因子(如IL-lβ、IL-6、TNF-α及INF-γ)的分泌增加，使一氧化氮合酶(NOS)增多，一氧化氮水平升高，与超氧化物离子反应，生成大量过氧亚硝酸盐。持续性不变的过氧亚硝酸盐可降低HPA铀的活性，最终表现为低水平的糖皮质激素(类似的现象在自发性免疫性疾病中也有)。另外，有些细胞因子(如IFN-γ，对NK细胞功能和T细胞效应功能有上调作用)水平的下降可导致细胞免疫功能的下降。上述细胞因子改变所致表现与CFS患者的表现很相似，因此，人们一直认为细胞因子在CFS的病理中占有很重要的位置。

4.免疫系统与其它系统之间的关系 

近年来，人们开始注重研究CFS患者免疫系统的改变与其它系统间的关系，尤其是神经内分泌与免疫系统之间的相互作用。研究发现，CFS病人激素对免疫系统的作用减弱。如：在CFS病人中地塞米松对T细胞增殖的最大作用显著低于健康对照组；β2—肾上腺素受体激动剂对CFS病人肿瘤坏死因子α及IL-10的调节作用也减弱。这表明，CFS伴随有免疫系统对神经内分泌系统调节作用的相对抵抗，提示CFS可能是一种神经一内分泌一免疫交互(交流)不足的疾病。

 免疫系统的紊乱是CFS患者的一个突出表现，并且与病毒感染相联系。至于病毒感染与免疫功能之间的关系，可能是感染本身降低和(或)扰乱了机体的免疫功能，从而导致了该病的发生；也可能是CFS病人免疫功能的改变(妥协、低下)导致了病毒的再活化及反复感染。给病毒感染、免疫功能的改变与CFS之间的关系下结论需要一个很长的过程，但是继病毒感染和其它与疲劳有关的应激因素之后，从整体研究上评定免疫、神经内分泌和行为因素的作用，可能是理解CFS的一个有效的方法。

（三）、应激状态下引起的神经—内分泌系统改变

交感、副交感神经系统的异常，引发神经源性低血压；下丘脑—垂体—肾上腺轴被活化，导致皮质醇和其他多种激素的分泌异常，进而影响免疫、中枢神经、运动、消化等多个系统，从而引发CFS。

1.丘脑一垂体一肾上腺轴（HPA）的异常

多项实验研究结果表明，中枢神经系统可能在CFS的发病中具有重要意义。CFS患者发病前常存在有体力或情感的应激，活化HPA轴，导致皮质醇和促肾上腺皮质释放激素释放的增加，影响了免疫系统和许多其他系统，进而影响了某些行为方式。但又有很多研究表明，HPA轴功能激活的减弱为CFS病人神经内分泌的基本特征。部分原因可能是由于中枢神经系统的驱动功能减弱引起的。但近期也有研究表明，CFS患者较健康对照者经常产生低水平的皮质醇，但其浓度的变化仍在正常范围内。

2.下丘脑—垂体性腺轴(HPG轴)和生长激素—胰岛素样生长因子轴(GH—IGF轴)的改变 

CFS患者多存在神经内分泌紊乱，且常见于女性。因此，有人推测该病可能与生殖腺的类固醇激素异常有关。由于GH不足状态与CFS具有一些共同特征，一些初步的研究已表明CFS中存在有GH的功能障碍。色氨酸为5-HT的前体，与疲劳、睡眠有关，以结合或游离的方式存在于血中。血浆中游离色氨酸增加，进入脑的色氨酸比例相应增多，使5-HT的水平相应提高(而5-HT可致中枢疲劳)。血浆中游离色氨酸与支链氨基酸比例的增高可导致从血脑屏障入脑的色氨酸增多。

3. 神经源性低血压(NMH)  

有学者在研究中观察到CFS患者与NMH患者之间有类似之处，NMH可通过倾斜桌实验诱发。有研究发现临床诊断为CFS的成人患者中，有96%的人在倾斜桌试验中发生低血压，而在对照者中只有29%的人发生。倾斜桌试验亦可诱发患者出现特异性的CFS症状。在治疗NMH的药物是否对CFS患者有效的研究中发现，有部分患者的症状得到了显著改善。因此，NMH可能系CFS的致病因素之一。

（四）、精神应激因素

应激，尤其是精神应激与疾病的关系已日益受到医学界的重视。近年来，国外许多调查都发现CFS与应激的关系十分密切。CFS发病的危险性明显与应激源的数目相关，3个或3个以上的应激源更容易导致CFS的发生，而且。CFS病人临床症状的严重程度与发病前的生活事件刺激源有密切的关系。与慢性疲劳者(慢性疲劳但不满足CFS标准)及健康对照看相比，CFS病人有较多的生活应激事件，并且不能很好地应对应激，其免疫功能也较前两组显著下降，其程度与应激生活事件相关。

（五）、睡眠因素

CFS病人经常抱怨睡眠质量差及不解乏的睡眠。通过对20例单纯CFS病人进行的系统研究(10男，10女)在睡眠方面的表现。结果发现：①几乎所有的病人抱怨有睡眠质量差，经历了不解乏的睡眠，并且白天打吨。②多导睡眠检查仪的检测表明，CFS病人组在睡眠的连续性(开始及保持睡眠)方面有较多的异常；③尽管很多病人白天打吨，但与对照组比，病人夜间的实际睡眠时间没有差异；而病人夜里躺在床上试图睡觉的时间明显延长，睡眠效率低。④睡眠的异常特征与疲劳及其它症状的严重程度无任何联系。研究结果不支持睡眠异常在CFS的病因学中有很大的重要性，并认为以往的研究过高地评估了睡眠的重要作用。

（六）、家庭及遗传因素

与成年人相比，对于儿童及青少年不明原因的持续性疲劳的研究比较少，但儿童及青少年的慢性疲劳可以是很严重的，并被认为是英国学校中缺席最为常见的原因。另外，临床上有这样一种印象，那就是持续性疲劳的发生具有家庭性。以下3条是值得进一步探讨疲劳的发生是否具有家庭性的理由：感染有在家庭发生的趋势；基因因素可能导致易感性；态度、信念及文化方面可在家庭中“传导”(如异常疾病行为)。在学龄双胞胎儿童中所做的大样本流行病学调查结果提示，儿童的疲劳具有高度的家庭性，且这种家庭性可能包括基因的作用。无论对于持续一周还是至少一月的疲劳，共同的环境或共同的基因与环境结合的作用都不能被排除掉。家庭因素值得做进一步的、更详细的探索。

（七）、其他因素

    很多报道认为CFS的发生与过敏因素有关。CFS病人对接触化学物质敏感，并讨论了化学敏感与HPA轴之间的可能关系。Noble等人（1998）对满足CFS标准的抑郁病人及相匹配的不满足CFS标准的精神疾患病人生命期内及发病前的身体健康史作了调查。结果显示，CFS患者有较多的过敏性鼻炎及哮喘存在，并有显著的肠激惹综合征、感染性单核细胞增多样综合征及疱疹等，其发病前身体的总体健康情况明显的下降。这一结果提示，总体的健康因素可能参与了一些CFS病人的发病机理。即在很大比例的CFS病人中，其病因不仅仅与一个简单的躯体系统(如免疫系统)的缺陷有关。这与以往有关CFS病人的家庭健康病史的研究是一致的。

目前尚无证据表明CFS患者存在营养缺乏，但营养平衡的饮食对所有的慢性病患者而言，均有助于其恢复健康。亦有研究者认为，CFS与氧自由基、色氨酸代谢紊乱、血脑屏障通透性增加、植物神经功能紊乱以及遗传易感性等有关。

    通过上述研究可以看出，病毒感染已不能破认为是CFS的病因，CFS存在中枢神经系统的异常变化，包括垂体与下丘脑、免疫功能、一些神经递质在血浆中基础值，以及脑部的灌注异常等，CFS的症状可能会逐渐由中枢神经系统的功能障碍所解释。上述改变同时说明现在有增加综合研究CFS的必要。免疫改变、病毒感染、HPA铀功能低下、行为改变及归因方式被认为与后来的疲劳状态有关。因此，有人认为CFS是多因素决定的及非同质的，并且根据精神状态和症状的发生可分成很多亚型。