臧远胜：第七期长征疑难肿瘤MTB来袭，臧远胜专家团队析病理，探本质，巧用基因检测结果，精准指导用药！

       2020年9月2日，第七期长征疑难肿瘤MTB（分子肿瘤专家委员会）诊疗会在上海长征医院如期举行。会议由海军军医大学附属长征医院承办，肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，病理科祝峙主任团队以及生信和分子生物学团队共同参与，从临床诊疗、病理和基因层面等角度进行多学科的讨论，为疑难肿瘤患者提供最佳的精准诊疗方案。

本期MTB会议热点：

1. 析病理，揭开“炎性”肿瘤伪面纱，针对罕见肿瘤的ALK融合，ALK-TKI药物轮番上阵

2. HER2基因多位点突变，免疫联合多靶点TKI走在晚期胃癌治疗的最前线。

案例1

揭开“炎性”伪面纱，ALK融合指导罕见肿瘤长生存！

基本信息：

       患者徐某，42岁，女

诊疗过程：

       2019年11月患者因反复腹胀至外院就诊, 腹部CT平扫+增强示：腹盆腔内巨大肿块，考虑附件来源可能性大（卵巢癌可能），并腹膜转移瘤，腹水。2019-11-14：拟诊“卵巢癌”在全麻下行肿瘤细胞减灭术（大网膜切除+阑尾切除+肠脂肪活检+后腹膜活检）+肠、盆腔粘连松解术，术中探查：肿块来源于大网膜，双侧卵巢及输卵管肉眼未见明显肿瘤状物。手术快速病理活检：（大网膜）恶性肿瘤，瘤细胞体积大，区域呈条索状，待免疫结果进一步确诊；2.左卵巢局部束性结构，束壁周围细胞呈上皮样形态，似有非典型性，待常规进一步诊断，3.右卵巢、左右输卵管未见明确恶性成分。术后病理（大网膜+左右附件切除）：1.（腹腔大网膜巨大肿物）HE片形态学上符合间叶性梭形细胞肿瘤伴梗死及炎性细胞浸润，结合免疫组化，考虑炎性肌纤维母细胞性肿瘤（交界或低度恶性），肿瘤大小约19*19*10cm，2.左附件：卵巢区域见滤泡性囊肿，输卵管慢性炎；3.（右附件、阑尾、小网膜、横结肠结节，右侧侧腹膜结节，后腹膜结节，肠系膜结节，左侧结肠旁沟）均未见恶性。免疫组化：CK-,EMA-,Actin-,Desmin+,ALKp80+,CD68+,Ki67(30%+),CD117-,s-100-,SOX-10-, SMA-,MDM2+/-,CD34-,STAT6-。术后患者未行抗肿瘤治疗。

       2019-12-24（术后40天）患者自述下腹痛伴腹胀等不适，疼痛局限，为隐痛，于当地医院超声提示腹腔积液及腹腔多发占位，遂留置导管持续腹腔放液中，腹水脱落细胞未见恶性肿瘤细胞，复查手术标本ALK FISH检测阳性。

       2020-01-15患者行克唑替尼治疗，具体：克唑替尼 250mg 口服 2/日，患者治疗后病情呈逐渐好转状态。

       2020年3月复查PET肿瘤较前明显缩小。

       2020年6月复查CT见腹腔团块影。提示较前进展。2020-06-30行肿块穿刺活检术，术后病理提示上皮样炎性肌纤维母细胞性肉瘤。免疫组化结果：MDM2（+），CDK4（+），P16（+），ALK（D5F3）（+），CKpan（-），SMA（+），Desmin（+），Caldesmon（少量弱阳性），MyoD1（-），Myogenin（-）。患者后期病情进展快，迅速出现腹胀、腹痛。

       2020-06-30行肝脏肿块穿刺活检术，术后病理提示上皮样炎性肌纤维母细胞性肉瘤。患者后期病情进展快，迅速出现腹痛和肝功能异常。

       2020-7-9开始口服阿来替尼抗肿瘤治疗，治疗后自觉疼痛较前好转。

入院诊断：

       腹腔恶性肿瘤(炎性肌纤维母细胞瘤 ECOG 2)

术后病理：

       2019年11月14日

基因检测：

2020年1月26日（血液）、2020年1月31日（组织）、2020年7月1日（组织）

讨论问题：

       1、炎性肌纤维母细胞瘤是良性还是恶性肿瘤？

       2、ALK融合及耐药？

病理团队分析：

       从患者的病理检测报告分析，形态上看是梭形细胞，梭形细胞的肿瘤需要判断属于上皮源性还是间叶性？患者广谱细胞角蛋白（CK）表达为阴性，判断不属于上皮源性肿瘤，间叶性肿瘤指标表达有阳性，需要进行鉴别诊断：患者CD117、Dog-1表达均为阴性，可以排除胃肠道间质瘤；患者CD34阴性，STAT6融合基因表达也为阴性，可以排除孤立性纤维肿瘤；患者有ALK基因的融合符合炎性肌纤维母细胞瘤的病理特点，从患者2020-06-30 免疫组化检测的报告中进一步看到SMA表达转为阳性，可以确认患者为炎性肌纤维母细胞瘤；另外，患者Ki67为30%，肿瘤侵袭性强；MDM2，CDK4表达阳性，提示为恶性肿瘤。

       炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblast tumor, IMT）是一种以炎症为背景的、以肌纤维母细胞增生为主的少见的间叶性肿瘤，全身各部位均可发病，常见于肺、肠系膜、网膜、亦可见于头颈、躯干、内脏及四肢软组织；目前致病机制尚不明确，可能与感染有关。一般而言IMT可经手术治愈，多数患者预后较好，但少数患者存在复发、恶变、转移甚至致死的可能。

生信团队分析：

       IMT中，约50%的IMT患者存在ALK融合，ALK融合的断点常发生在intron 19, 其partner以TPM3, TPM4, CLTC居多；该患者在2020年1月的检测报告中测得PRRC2B-ALK融合，该融合形式曾在一例室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)患者中被报道过，并经过FISH和IHC验证融合转录本的存在和蛋白的高表达，但该患者未针对ALK进行治疗；既往文献表明，有多例ALK融合的IMT患者从克唑替尼或色瑞替尼治疗中获益，PFS时间7~34个月不等，因此NCCN指南中推荐对于ALK融合的IMT患者可针对ALK融合进行针对性的靶向治疗。

临床团队分析：

       本例患者在克唑替尼耐药后，再次活检发现ALK R1192P变异（2020年7月），推测该位点可能引起患者对克唑替尼耐药。曾在一例先后接受过克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼治疗后的肺腺癌患者中，报道过ALK R1192P变异和G1202R变异，且二者呈顺式排列，该肺腺癌患者经劳拉替尼治疗2个月后，影像学评估为完全缓解。由于G1202R是较为常见的ALK TKI耐药位点，因此尚且不能判断单独的R1192P变异是否对ALK TKI耐药。

       细胞学实验表明，ALK R1192P变异对克唑替尼不敏感，而对布加替尼、阿来替尼敏感。实际案例中本例患者经阿来替尼治疗后疗效评价接近PR。

       由于IMT较为罕见，目前鲜有大规模队列研究，在一个纳入37名IMT患者的研究中，分别经免疫组化（IHC）和NGS进行了检测，发现85%的患者携带ALK、ROS1或PDGFRB基因融合，提示绝大多数IMT患者有从靶向治疗中获益的可能。在该研究中，26例患者经IHC验证为ALK阳性，约占总体70%（26/37），这26例ALK阳性患者中，有22例NGS证实存在ALK不同形式融合，4例未测到ALK基因融合，主要的融合伴侣为TPM3，TPM4，CTLC等基因。患者在初步接受克唑替尼治疗后肿瘤较之前明显缩小，再次活检发现ALK R1192P变异，2020年7月9日患者服用阿来替尼，治疗后自觉疼痛好转，提示ALK R1192P是本患者克唑替尼耐药的原因，二代、三代ALK抑制剂能对其有效抑制，经进一步关注患者疾病控制情况。

案例2

       HER2基因多位点突变，靶向还是免疫先行？

基本情况：

       患者周某，男，55岁

诊疗过程：

       2019年1月“触及颈部肿块1周”外院就诊

       2019-2-6外院引导下左侧颈部淋巴结细针穿刺活检术；瑞金病理学会诊报告：（左颈部肿块）细针穿刺涂片：转移性低分化癌;(具体不详)

       2019-2-20电子胃镜示：胃部隆起性病变（CA？淋巴瘤？）病理：“胃体”提示腺癌；

       PET-CT：胃体大弯近侧胃窦部胃壁增厚伴代谢增高，考虑恶性；2.左侧颈根部肿大淋巴结伴代谢增高，结合穿刺结果，考虑恶性；3.甲状腺左侧叶代谢增高灶；4.气管小憩室：双肺轻微肺气肿，右肺中叶良性微小结节；5.脾脏点状钙化灶；6.前列腺增大；7.脊柱蜕变；腰5/骶1椎间盘稍突出；

       2019-2-6至2019-3-5行中药抗肿瘤治疗

       2019-3-12至2019-7-18行mFOLFOX6方案化疗7周期：奥沙利铂200mg静滴D1+亚叶酸钙750mg静滴D1+5-FU 0.75静推 D1+5-FU4.5g静滴（维持48H）q3w; 期间疗效评价为SD。化疗后出现恶心不适、白细胞减少、脱发等不良反应；

       2019-8-13、2019-9-6行第8-9周期化疗，方案更换为SOX(具体剂量不详)。评估病情为缩小SD。

       2019-10-10行胃癌根治术（胃远端大部切除+D2+胃周淋巴结清扫+毕-I胃十二指肠吻合术）

       术后病理：“远端胃”腺癌，低分化，浸润至深肌层，可见神经侵蚀，肌层内见显微组织增生，慢性炎细胞及组织细胞反应，TRG分级3级，上、下切缘均未见癌累及，小弯淋巴结（7/9），大弯淋巴结（8/9）均见癌转移，免疫组化结果：C-erbB2(2+), CK(pan)(+), Ki67(40%阳性), P53(30%阳性), syn(散在+), CD56(散在+),NSE(-),CgA(散在+)；FISH(-)。

       2019-11-12至2019-12-23术后继续化疗3周期，方案为XELOX（奥沙利铂+希罗达)，化疗后出现白细胞减少。

       2020-1-16行安维汀、2020-3-2行爱必妥靶向抗肿瘤治疗，因全身骨关节疼痛行PET-CT示：脊柱、右侧肩胛骨，部分肋骨及骨盆见多发骨质破坏；

       2020-8-28在骨肿瘤科局麻下行后路椎体成形术，术后恢复可

基因检测：（图片略）

讨论问题：

        低分化腺癌胃癌患者存在多个HER2激活变异，使用TKI治疗还是免疫治疗？

病理团队分析：

       2019-10-10行胃癌根治术后，从患者病理送检结果来看，患者为低分化癌，患者免疫组化结果为C-erbB2(2+),但FISH检测Her2(-)，两者检测结果不一致与低分化腺癌胃癌异质性强有关。患者检测结果中与神经内分泌表达有关的指标：syn、CD56、 CgA，都表达出来了，说明患者肿瘤除了往腺样方向分化外，有返祖现象，但表达表现为散在存在的情况，可以排除神经内分泌腺癌，属于分化差的腺癌，患者经新辅助治疗没有反应，提示预后可能不佳。

生信团队分析：

       HER2基因是胃癌中常见的变异基因，主要变异形式有基因拷贝数扩增和错义突变，胃癌指南建议，对于经IHC和/或FISH验证的HER2阳性的胃腺癌患者一线推荐曲妥珠单抗联合化疗。随着检测技术的深入发展，胃癌的分子分型也日趋明朗，1）EBV型：以PIK3CA变异、PD-L1/2过表达、免疫相关信号通路变异为主；2）MSI型：以EGFR、HER2、PIK3CA等基因的错义突变为主；3）GS型：以CDH1、RHOA变异及CLDN18-ARHGAP融合为主；4）CIN型：以RTK-RAS基因扩增和TP53基因变异为主。患者携带的HER2 H878Y、G776V、V777L、D769Y变异，均位于HER2蛋白的激酶结构域，细胞实验表明，小分子抑制剂能有效抑制上述变异，而大分子单克隆抗体药物如曲妥珠单抗对其抑制作用不佳。临床上，不同癌种中，HER2抑制剂对携带不同HER2变异的患者的实际疗效不同，如来那替尼治疗HER2或HER3突变的泛癌种篮子研究SUMMIT结果显示，对于乳腺癌、宫颈癌和胆道系统肿瘤患者，从来那替尼治疗中获益的概率比膀胱癌、胃食管癌、结直肠癌患者更大。

临床团队分析：

       指南建议，帕博利珠单抗可用于MSI-H/dMMR晚期胃癌二线治疗，可用于PD-L1表达阳性（CPS≥1）的胃腺癌的三线及以后治疗。患者的微卫星稳定，PD-L1表达状态未知，其组织TMB小于10mut/Mb，因此暂不选择免疫单药。在未进行biomarker筛选的免疫联合治疗的临床研究中，如Keynote-059研究队列2、REGONIVO研究、EPOC1706研究等，均展示了免疫联合化疗或多激酶抑制剂在晚期胃癌的治疗中的不俗表现。同样，国产PD-1单抗联合化疗也使广大一线胃食管癌患者显著获益。患者携带HER2基因的多个激活性变异，突变位点散在，采用抗HER2治疗，需要考虑靶点作用效果，由于免疫联合治疗在胃癌中疗效优异，后续或考虑在减瘤手术、化疗治疗基础上，采用多靶点TKI+免疫治疗，两者协调或能起到更好的效果。

总结

       本期分享的炎性肌纤维母细胞瘤、低分化腺癌胃癌病例各有特点：炎性肌纤维母细胞瘤的诊疗需要在病理诊断时做好鉴别诊断，IMT往往伴有ALK变异，属于少见病例，ALK1192P突变很大概率是导致患者耐药原因，劳拉替尼是患者下一步用药的考虑，从患者安全考虑需将减瘤手术提上日程，保障患者安全；低分化腺癌胃癌，存在多个HER2激活变异的患者突变位点散在，肿瘤有返祖现象，在减瘤手术治疗、化疗治疗基础上，采取多靶点TKI+免疫治疗方案或能为患者助益。通过MTB会议探讨疑难病例诊疗难点，打破专业壁垒，共同研讨诊疗方案，实现分子生物学信息和临床信息的实时沟通，再次证明了MTB在肿瘤精准治疗中发挥了不可忽视的重要力量，让更多疑难肿瘤患者通过长征疑难肿瘤MTB会议获益！

       转载自《找药宝典》