口服XIa因子抑制剂预防静脉血栓栓塞前景看好

口服XIa因子抑制剂 预防静脉血栓栓塞前景看好

根据随机 AXIOMATIC-TKR 试验，口服 XIa 因子抑制剂 milvexian 是预防静脉血栓栓塞（VTE）同时保持低出血风险的有希望的选择。

AXIOMATIC-TKR 是一项 II 期试验，对接受选择性膝关节置换术的患者进行随机口服 milvexian 或注射依诺肝素（enoxaparin）。该试验在 2021 年虚拟米国心脏协会的最新科学会议上提出，并同时发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。

该研究的主要作者 Jeffrey I. Weitz 博士 (麦克马斯特大学，加拿大汉密尔顿) 表示，尽管每日两次和一次 milvexian（百时美施贵宝/詹森制药） 在从每天 25 毫克到 400 毫克的剂量范围内对疗效有显著的剂量反应，但出血没有明显的剂量依赖性增加。

Weitz 博士指出：这说明了口服 XIa 因子抑制剂如 milvexian 的潜在广泛的治疗窗口。由于越来越多的证据表明，因子 XI 对血栓形成很重要，但对止血“基本上是不必要的”，因此人们对将因子 XI 作为新型抗凝剂的靶点越来越感兴趣。

Weitz 博士还表示：因此，靶向 XI 因子有可能比靶向 Xa 因子或凝血酶等下游凝血酶更安全。

来自密歇根大学安娜堡分校的 Geoffrey Barnes 博士没有参与这项研究，他指出：尽管 milvexian 和 XIa 因子抑制剂作为一类仍在开发中，AXIOMATIC-TKR 的结果是理解它们可以做什么的重要一步。

米国心脏病学会外周血管疾病委员会成员  Barnes 表示：我们从一种新治疗靶点的口服药物中获得了一些非常令人兴奋的数据，这些数据显示出一些有希望的疗效和安全性，但它必须在更大规模的 III 期研究中得到证实，然后才能投入临床使用。

没有增加出血

在他们的论文中，Weitz 和他的同事注意到，接受选择性膝关节置换术的患者经常是新抗凝剂开发和剂量发现的起点。这是因为手术后静脉造影可以客观评估深静脉血栓形成 (DVT) 的疗效。

Barnes 表示：虽然许多患者在这些手术后只需要阿司匹林，但那些需要最佳预防 VTE 的患者的选择仅限于低分子量肝素 (LMWH) 或因子 Xa 抑制剂，这两种药物的疗效都比阿司匹林高，但出血风险也更高。从长远来看，Barnes 认为 AXIOMATIC-TKR 提供了关于 milvexian 的良好疗效数据，但“更多样化的人群将真正帮助我们获得更多所需的安全数据。”

AXIOMATIC-TKR 从 18 个国家的 118 个中心招募了 1,242 名年龄在 50 岁或以上的膝关节置换术患者。他们在术后随机接受 40 毫克依诺肝素注射，每天一次或七种 Milvexian 剂量方案之一（25 毫克、50 毫克、100 毫克或 200 毫克每天两次或 25 毫克、50 毫克或 200 毫克每天一次）。通过药丸计数或依诺肝素注射器计数评估治疗依从性。四分之三的研究人群 100% 符合他们指定的方案。在手术日期后 10 至 14 天进行强制性静脉造影。

Barnes 表示：如果我们能超越低分子肝素的注射需要，有一个真正有效和安全的口服选择，那将是潜在的有益的。

每天两次 milvexian 组中，VTE（无症状的深静脉血栓形成、确诊的症状性静脉血栓栓塞或任何原因的死亡）的主要疗效结果发生在 25 毫克组的 21%，50 毫克组的 11%，100 毫克组的 9%，200 毫克组的 8%。剂量-反应关系在每日一次的 milvexian 组中也可以看到，服用 25 毫克的组VTE率为 25%，服用 50 毫克的组VTE率为 24%，服用 200 毫克的组VTE率为 7%。在除 25 毫克组外的所有组中，与依诺肝素相比，每日两次 milvexian 对VTE的发生具有显著的剂量-反应关系:：50 毫克, P < 0.01; 100 毫克, P < 0.002; 以及 200 毫克时，P < 0.0001。每日一次 200 毫克的 milvexian 剂量也很显著，P < 0.0001。 

在 milvexian 每天两次的整个组中，VTE 发生率为 12%，远低于预先指定的 30% 的基准（单侧 P < 0.001）。相比之下，服用依诺肝素的 252 名患者的 VTE 发生率为 21%。此外，三名患者出现有症状的非致死性肺栓塞（一名分配到依诺肝素组，两名分配到 milvexian 组）。

任何严重程度的出血在依诺肝素组和联合 milvexian 组中的发生率为 4%，milvexian 患者没有大出血事件，依诺肝素组有 1 次出血。

1% 的 Milvexian 患者和 2% 的依诺肝素患者发生临床相关出血，即大出血和临床相关非大出血的组合。没有观察到出血的剂量反应关系。milvexian 组和依诺肝素组分别报告了 2% 和 4% 的严重不良事件。研究者表示，这些与药物本身无关，包括调查人员怀疑是肺栓塞或深静脉血栓(DVT)，但并没有通过测试来证实这些怀疑。

未来影响

根据 Barnes 的说法，如果进一步的研究能够证实和扩展 AXIOMATIC-TKR 结果，milvexian 可能会对患者护理产生额外的积极影响。

Barnes指出：我们知道，当患者选择服用药物而不是注射药物时，他们更有可能依从。所以，这是这种药物的一大优势。如果我们能够超越低分子肝素的注射需要，有一个真正有效和安全的口服选择，这将是潜在有益的。除了milvexian，许多其他因子 XIa 抑制剂目前正在开发中，包括在 II 期研究的测试。

Weitz 指出：根据 AXIOMATIC-TKR 剂量发现工作，对于 Milvexian，“神奇的数字是每天至少 100 毫克”，每天服用一次或两次。他进一步指出，milvexian 目前正在 AXIOMATIC-SSP 研究中进行二级卒中预防的 II 期评估，该研究将添加到阿司匹林和氯吡格雷中。

该研究将提供有关 Milvexian 与双重和单一抗血小板治疗联合使用的安全信息。需要这些信息以及这项研究，以确定可以推进到 III 期项目的最佳剂量。

关于 milvexian 的可逆性，该药物没有特异性逆转剂，其半衰期约为12小时。

研究者还指出：我们对 XI 因子抑制剂的发现是，如果你真的遇到麻烦，你可以使用氨甲环酸（一种抗纤溶剂）来控制出血。在先天性因子XI缺乏的患者中，目前成功使用的是非常低剂量的重组因子via，以绕过因子XI缺乏或抑制。