研究人员采用新算法来识别可用于治疗肺动脉高压的候选癌症药物

研究人员采用新算法来识别可用于治疗肺动脉高压的候选癌症药物

匹兹堡大学医学院(University of Pittsburgh School of Medicine)和普雷里维尤农工大学(Prairie View A&M University)的研究人员将计算和实验方法相结合，发现了一种有望治疗肺动脉高压(简称PH)的癌症药物。肺动脉高压是一种罕见的无法治愈的肺部疾病。

今天发表在《科学进展》（Science Advances）上的这项研究使用了一种新的算法来识别针对PH的候选抗癌药物。其中两种化合物改善了人类细胞和啮齿动物的疾病标志物。这些发现支持将这种药物再利用平台更广泛地用于其他尚未有有效治疗方法的非癌症疾病。

正如匹兹堡大学医学教授、匹兹堡大学医学中心（UPMC） 血管医学研究所所长 Stephen Chan 所指出的：重新利用药物可以减少开发罕见疾病治疗方法的时间和成本，这些疾病历来在研究和药物开发方面没有得到太多投资。肺动脉高压是一种罕见疾病，鉴于其破坏性后果，对新疗法的需求未得到满足。我们开发了这条管道，以快速预测哪些药物对 PH 有效，并更快地为患者提供这些治疗。

肺动脉高压是一种发生在将血液从心脏输送到肺部的血管中的高血压。随着疾病的发展，心脏必须承受更大的压力，这可能导致心力衰竭、多器官功能障碍和死亡。PH 影响所有年龄段的人，但年轻女性比男性更容易受到影响。

Allison Dsouza 是这些年轻女性中的一员，她是一名24岁的护士，不仅自己患有这种疾病，而且还在 UPMC 肺移植项目中治疗 PH 患者。她在高中四年级的时候被诊断出患有 PH 症，因为她在走到车上和做像骑马这样的爱好时遇到了困难。据 Dsouza 说，她是她的医生见过的病情最严重、肺压力最高的病人。

PH被认为是由环境和遗传因素引起的，这些因素破坏了血管内皮细胞，导致炎症和异常修复，从而限制血液流动或导致肺血管树最细的分支丧失。

目前可用的治疗PH的药物可以扩张或放松这些血管，这可以缓解症状，延长疾病发展的时间，但它们不能治愈。Dsouza 接受了一种名为 Remodulin（曲前列尼尔） 的药物，这种药物通过植入她皮肤下的泵持续输送。在开始治疗的几个月里，她参加了5公里的比赛，开始在马背上玩马球，并进入大学学习护理。

Dsouza 说：这些治疗非常出色，但它们也给生活带来了巨大的负担。皮下治疗会引起剧烈疼痛，而静脉注射治疗有很大的感染风险，人们实际上可能会因此而死亡。药物可以挽救生命，但副作用可能会杀死你。对某些人来说，这种疗法不起作用。

Chan指出，需要针对肺动脉高压源头的药物。

鉴于有证据表明 PH 和癌症具有许多共同特征，Chan 假设可以利用来自癌症研究的大量分子数据来预测哪些抗癌药物也可能靶向 PH。为了做出这些预测，Chan 与共同资深作者、普雷里维尤农工大学电气和计算机工程首席科学家兼执行教授 Seungchan Kim 博士合作。他们建立了一个计算平台，分析800个癌细胞系暴露在数百种癌症治疗方法下的基因表达数据，并评估这些细胞中与药物反应相关的基因网络的重新连接。

Kim 解释说：当我们用 PH 特异性基因网络覆盖这些网络时，我们可以预测哪些药物可能对治疗 PH 有效。

该平台根据其作用如何依赖于PH特异性基因网络的重组对每种药物进行了排名，研究人员选择进一步调查两种排名较高的化合物:I-BET762和BRD2889。

在人肺内皮细胞中，I-BET762和BRD2889调节平台预测的PH基因网络;在低氧和炎症条件下驱动细胞死亡的基因，促进PH的过程。

一种与I-BET762同类的药物目前正在由拉瓦尔大学（Laval University）的合著者领导的临床试验中被用于 PH 的测试。计算分析和实验确定了这类药物的新的分子途径，表明该平台可以为正在研究的药物提供新的见解。另一种很有前途的化合物BRD2889-，是荜茇酰胺的类似物，荜茇酰胺是一种从长辣椒植物中提取的具有抗癌特性的化合物，此前没有研究用于治疗 PH。

当 Chan 和共同资深作者、匹兹堡大学医药助理教授 Imad Al Ghouleh 博士将 BRD2889 给予罹患 PH 的小鼠和大鼠时，疾病症状得到了逆转，这表明该化合物具有作为新的 PH 药物的潜力。研究人员已经为 BRD2889 申请了临时专利，他们计划在未来将该化合物转化到临床试验中。

有证据表明，该算法识别出的候选药物对治疗动物的 PH 有效，研究人员计划回过头来，更仔细地研究其他可能用于治疗该疾病的化合物。Chan表示，这项研究的应用远远超出了PH。