反复流产，基因检测或可“助孕”

《大众医学》 2022年1月

我国不孕不育的发病率从1990年的9%增加到2020年的18%，目前每7～8对育龄夫妇就有一对受到不孕不育的困扰。造成不孕不育的原因很多，遗传因素占较大比例（30%左右），其与精子质量、卵巢功能、卵子发育、胚胎发育等密切相关。

  在复发性流产（反复自然流产，即连续发生3次及以上自然流产）的原因中，遗传因素占比更大，达50%以上，基因检测对明确病因非常重要。

     可致复发性流产的遗传因素包括染色体异常与基因变异。

  染色体和基因都属于遗传物质，人类有23对（46条）染色体，2万多个基因。染色体是基因的载体，基因分布在染色体上。如果把染色体比作船，那么基因就是乘客，23对染色体和2万多个基因就如2万多个乘客分布在 23 艘大小不等的船上。

  在复发性流产的遗传因素中，染色体异常（船出了问题）居多，基因异常（船上的人出了问题）也不可忽视。临床上，对复发性流产患者进行遗传学检测，一般先查染色体，若未发现异常，再查基因。进行基因检测时，一般优先选择流产物 ；如果没有，则取夫妻双方的血液 ；如果血液采集有困难，也可考虑检测唾液。

   那么，导致复发性流产的已知常见基因异常有哪些？有无针对性的治疗方法，可以让患者下次怀孕后避免再次流产而生育健康的宝宝呢？

 基因异常 1：叶酸代谢相关基因异常 

  解决方法：个性化增补叶酸

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  周女士曾发生3次自然流产，之前相关检查未发现明显异常。第3次流产后，她在医生建议下进行了基因检测，结果发现叶酸代谢相关基因异常。据此，医生建议周女士下次怀孕后，在孕早期加大叶酸补充剂量，每天服用800微克叶酸，高于一般标准剂量400微克。周女士第4次怀孕后按照医生要求补充叶酸，未再流产，顺利产下了一名健康的宝宝。

  叶酸是人体不可或缺的营养元素，无论对胎儿还是孕妇都很重要。如果孕妇体内叶酸严重缺乏，可能会导致反复自然流产。

  检测女性的 MTHFR基因多态性（与叶酸代谢相关的基因）是否异常，可筛查出容易发生叶酸缺乏的高危人群，进而指导患者进行叶酸的个性化增补。

  针对叶酸代谢障碍，一定有人会问：直接检测孕妇血液里的叶酸浓度不就行了，为何还要多此一举查基因呢？

  实际上，叶酸代谢相关基因检测的目的主要是提前预防，为下次怀孕做准备。因为在现实生活中，有超过50%的女性是在无意中受孕的，她们发现怀孕后，一般会按照常规剂量补充叶酸，待检测血液中的叶酸浓度发现叶酸缺乏时，胎儿发育可能已经受到影响。

  叶酸代谢异常的女性就算在备孕期已按常规剂量补充叶酸，怀孕后，胎儿发育也可能受到影响。存在叶酸代谢相关基因异常者，可以在备孕期、孕早期采用更高剂量的叶酸补充方案，从而保证体内的叶酸浓度处于正常水平。

基因异常 2 ：影响胚胎发育的基因变异

解决方法：“另辟蹊径”，避免重蹈覆辙

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   高女士今年34岁，有过2次失败的妊娠经历。第一次，孩子刚出生后便死亡；第二次，妊娠终止于孕12周。医生建议她进行流产物染色体核型检测，结果为“69，XXY”。为了寻找原因，高女士做了基因检测，发现PADI6基因存在致病性变异。该基因变异会导致早期胚胎停育、反复流产、生育发育异常的孩子。目前对该基因变异没有合适的治疗方法，后来高女士夫妇领养了2个孩子。

  健康的母体不仅能为胚胎的正常发育提供良好的环境，还能调控胚胎的早期发育。如果相关基因出现变异，可使母体环境变得恶劣，或者使胚胎发育向错误的方向发展，导致胚胎或胎儿发育异常，甚至死亡。

  可导致复发性流产等不良妊娠结局的基因变异较多，包括PATL2、TUBB8、TRIP13、WEE2、BTG4 等。遗憾的是，目前对影响胎儿 发育的多数母体基因变异，尚无有效治疗方法，患者一般难以拥有亲生儿女。

基因异常 3：男女双方同时携带隐性遗传病基因 

解决方法：通过第三代试管婴儿技术筛选正常胚胎

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  王女士结婚6年多，怀孕4次均未能成功生育，其中3次为孕8～9周时出现胚胎停育，1次为孩子出生后夭折。对夭折患儿进行染色体检测，结果是正常的；夫妇二人也进行了染色体检测，均未发现异常。医生排除其他相关因素后，怀疑他们存在基因异常。果然，基因检测发现，他们俩均携带BRAT1基因的杂合变异。后来，第三代试管婴儿技术帮助他们收获了一个健康的宝宝。

  每个人的染色体和基因都是成对出现的，分别来自父亲和母亲。对于某种隐性遗传病来说，如果一个人的相关染色体上携带一个该病的致病基因，是不会发病的；如果这一对基因均为致病基因，则会发病。

  按照遗传学规律，如果一对夫妻携带同一个隐性遗传病的致病基因，那么他们的孩子会有1/4 的概率患病，而部分隐性遗传病会影响胚胎发育，导致胎儿畸形、流产等。对夫妻双方进行基因检测，可以明确某些隐性遗传病的致病基因携带情况，寻找反复流产的原因，预判生育遗传病患儿的潜在风险。

  针对一些严重的隐性遗传病，可以采用第三代试管婴儿技术（胚胎植入前遗传学诊断）进行遗传阻断，筛选没有继承致病基因的胚胎，生育健康的孩子。对导致隐性遗传病的基因进行筛查，需要男女双方同时检测，检测范围包含目前大部分隐性遗传病的已明确的致病位点，未报道的或意义不明的基因变异不在检测范围之内。

作者|王凌

运营&排版|王晶