【多学科病例分析】胰腺神经内分泌肿瘤一例

       胰腺神经内分泌肿瘤是神经内分泌肿瘤中较为常见的一类肿瘤，临床少见，症状复杂多样，病程缓慢，易与内分泌原发疾病相混淆，胰腺神经内分泌肿瘤按其是否导致临床症状可分为“功能性”及“无功能性”肿瘤，前者因产生某种激素而具有相应临床症候群，按照激素分泌的类型可分为胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠多肽分泌瘤、生长抑素瘤等，而“无功能性”肿瘤，可能并非不产生神经内分泌物质，只是不导致特殊临床症状而已。因此误诊和漏诊常见，容易导致病人长期误诊误治，甚至出现严重的不可逆的损害。

       MDT现场

       病例介绍

       患者为女性，44岁，主诉“胰腺神经内分泌肿瘤术后9年，肝移植术后4年”。患者于2006年体检发现胰体尾肿瘤，当初无明显反酸、腹痛等不适，后于当地医院行胰体尾切除术+脾切除术，术后病理提示：实性假乳头状瘤。定期随访。2008年发现肝脏囊肿（具体不详），未予治疗。2010年9月随访CT示：肝多发占位，考虑转移（未见报告）；2010年10月病理于外院及我院会诊均提示：分化好的神经内分泌癌，需鉴别SPT，Ki-67 5%。2010年10月开始服用索坦 37.5mg Qd 。当时患者反复出现上腹部疼痛，胃镜提示胃内多发溃疡。

       2010.11.10查胃泌素：234.97 ng/ml。考虑胃泌素瘤不能排除，2010.11.12起规律注射善龙20mg Qm，症状逐渐控制，但复查肝多发转移逐渐进展，故于2011年2月停用索坦。

       2011.06.01在外院行原位肝移植术，术中见肝内囊性、实性占位，最大直径约10cm，术后规律服用雷帕霉素及FK506，无辅助治疗，后患者胃泌素水平控制在50-60ng/ml，且无明显反酸、上腹部痛等不适。2014年4月停用雷帕霉素，单药口服FK506。近期患者逐渐出现便秘，查肠镜、胃镜提示胃肠道动力减弱，胃泌素逐渐升高，最高86.7ng/ml。查腹部B超，腹部CT未提示明显肿瘤。

       2016.01.18于外院复查PET-CT未提示明显肿瘤。

       放射科汪晓红副主任医师阅片后总结影像学表现：

       患者仅带来2015.7.18的CT影像，患者原位肝移植后，肝内未见明显可疑的病灶。一项包括18例有肝转移的功能性神经内分泌肿瘤患者，MRI显像的敏感性为83%，和超声、CT相比有明显的优势。所以，对于评估有肝转移的胰腺内分泌肿瘤，MRI是首选的影像检查。

       核医学科徐俊彦主治医生建议：

       2016.1月的PET/CT中未见明显高代谢摄取，暂无肿瘤证据。不考虑复发。检查广泛播散的转移性p-NET最敏感的成像方法是SRS。建议患者将病理切片于我院病理科会诊，检查SSTR的免疫组化。SRS可作为随访的常规检查项目。

       病理科黄丹主治医师建议：                                                                                       

       关于神经内分泌肿瘤的病理诊断，近30年来一直不断更新，2000年的WHO分类依据不同的生物学行为将神经内分泌肿瘤分成三个基本类型：高分化神经内分泌肿瘤 (WEDT)，高分化神经内分泌癌(WDEC)和低分化神经内分泌癌／小细胞癌(PDEC)。该分类在分级系统中加入了分期相关的信息，并列出生物学行为不确定的类型，使这种临床病理分类体系变得复杂难懂，且继续广泛使用“类癌”这一术语，从而阻碍了这一分类系统被普遍接受。2010年患者当时会诊时仍沿用WHO于2000年的分类标准，故诊断为分化好的神经内分泌癌。而目前得到广泛认同的是ENETS/ WHO 2010年的分级标准。

       鉴别胰腺实性一假乳头状肿瘤（solid pseudopapillary neoplasms，SPNs）和胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）有时是比较困难的。因为两种肿瘤都可以呈实性或囊实性生长，HE染色难以鉴别,需做免疫组化来鉴别。需要注意的是，SPNs也可表达神经内分泌免疫标记物如突触素和CD56等。建议该患者携肝移植手术的病理切片于我院会诊，明确病理分级辅助术后的随访和治疗。就该患者当时的诊断报告来看，考虑p-NET（G2）可能大。

       检验科卢仁泉副主任技师建议：

       98% 以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素(fast serum gastrin，FSG)水平升高，但特异性不高，87%-90%的患者胃酸分泌过多，100%的患者胃酸pH＜2。该患者FSG最高仅为234ng/ml，当时需检查基础胃酸排量(basic acid output，BAO)和促胰液素试验，明确是否为胃泌素瘤可能，就患者病史和临床表现来看，仍无法诊断胃泌素瘤。患者近期胃泌素有升高趋势，但仍在正常范围内，就目前升高的速度不能排除正常的生理波动、测量误差及药物影响。肿瘤标志物在连续两次复查时迅速升高至少50%时提示肿瘤可能复发或进展，目前患者暂不考虑复发。

       肿瘤内科陈治宇副主任医师建议：

       患者2006年疾病初发时未明确诊断是否为胃泌素瘤，胃泌素瘤约90%的瘤灶分布于胃泌素瘤三角(gastrinoma triangle)内，由于胃泌素瘤临床表现没有特异性,且有多发、散发的特点,诊断时相对困难。该患者2010年复发，肝脏多发转移，同时出现反复出现上腹部疼痛，胃镜提示胃内多发溃疡，胃泌素：234.97 ng/ml。故不能排除胃泌素瘤的诊断，后患者行肝移植手术，目前疾病控制可。迄今尚无高质量的循征医学证据支持RO切除术后长效生长抑素、化疗或分子靶向药物等辅助治疗能使pNENs患者获益，故推荐患者密切随访。

       胰腺外科虞先濬主任医师总结：

       患者2006行胰体尾切除术+脾切除术，2011年行原位肝移植术，理论上达到了R0切除。对于较为年轻的患者、肿瘤原发灶已切除、同时不伴有肝外转移和分化好的NET (G1 /G2)，当其他手段难以控制临床症状时，肝移植可作为一种治疗选择。欧洲一项多中心的回顾性研究表明，对于伴肝多发转移的分化较好的神经内分泌肿瘤，经过肝移植标准的严格筛选后进行肝移植的患者5年生存率可达60%-80%。目前有关肝移植治疗p-NENs较大病例组的研究来自欧洲，2013年发表于外科学年鉴，213 例病人因神经内分泌肿瘤肝转移接受了肝移植手术（仅限于G1和G2病人），术后3个月围手术期病死率为10%，术后5年存活率为52%，无疾病进展存活期为30%。导致治疗失败的主要危险因素是年龄>45 岁、术前有肝肿大和同期实施原发灶切除手术。目前患者一般情况良好，各项检查暂不支持肿瘤复发，建议继续随访。

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