肝豆状核变性

   最近见到一位从内蒙古来的罕见的肝豆状核变性患者，女性，20多岁，本人工作十几年来第一次见到此病患者，患者自己已不能行走被家人背入病房，不能平静的坐在椅子上，两只脚在不停跺脚，上肢也在做无意识活动，躯干不停扭动，面无表情，让人难以判断患者是否有意识，看起来病人非常痛苦。据说她的父母是近亲结婚，家人讲病人意识是清楚的，也能吃少量东西，情绪平静时身体无意识活动少些，紧张时无意识活动变得频繁，这些是典型的肝豆状核变性导致的脑部损害继而出现的锥体外系反应，此病人还有明显的肝功能损害。肝豆状核变性是可以通过肝移植获得治愈的先天性疾病，以前做器官移植期间我们做过布加综合征和门静脉海绵样变等良性肝病的未成年人肝移植手术，效果很好，肝豆状核变性作为一种良性肝病行肝脏移植手术效果也非常肯定。找了一些相关资料可以使我们更多地了解肝豆状核变性。首都医科大学附属北京世纪坛医院普外一区（胃肠肝胆肿瘤外科）闫巍

   肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊氏病，是一种由于铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性的常染色体隐性遗传性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、精神症状、肝硬化、角膜色素环（K-F环）、肾功能损害。

本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏、角膜大量沉着，而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一，临床出现多种多样的临床表现，如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。祖国医学分别归属于“颤症”、“癫狂”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。

病因及发病机制

正常成人每天从食物中吸收铜约2-4mg，进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合后，90%-98%运送至肝脏内与α-2球蛋白牢固结合形成铜蓝蛋白；仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，其大部分经胆道系统排泄，极少数由尿中排出。本病患者肝脏铜代谢障碍，铜蓝蛋白合成障碍、胆道排铜减少。

本病除少数患儿出现酷似暴发性肝的临床表现，于短期内死亡外，其自然病程大多呈缓慢进行性经过，约于起病后4-5年死于肝功能衰竭，或陷入植物人状态，死于肺炎等并发症。能生存10年以上者极少见，故预后不良。但在驱铜疗法进步的今天，绝大部分早、中期患者通过系统的中西医结合治疗，往往能获得与正常健康人相似的工作、学习和寿命。

临床表现

主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。

(一)神经精神症状：

1．震颤：早期常限于上肢，渐延及全身。多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。

2．发音障碍与吞咽困难：多见于儿童期发病的HLD说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃；也可含糊不清、暴发性或震颤性语言吞咽困难多发生于晚期患者。

3．肌张力改变：大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。

4．精神症状：大多数HLD具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。

5．癫痫发作：较少见。

(二)肝脏症状：

A、以肝脏症状为首发症状有：

1．通常约5~10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性。临床表现为全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀、高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被确诊为HLD后，回顾病史时方考虑本病可能。

2．约半数患者在5~10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高、轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。

3．少儿期病程缓慢，进行性食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大、腹水，酷似肝硬化的表现，经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等。神经症状神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2~3月内陷入肝昏迷，因此对原因不明的肝硬化少儿患者应考虑此病。

4．部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大，并引致贫血、白细胞、血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或/及门脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡；少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。

B、肝症状发生于其他症状后：

1、先出现神经症状，长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。

2、以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。

(三)角膜色素环(Kayser-Fleisher环，K-F环)：患者角膜周边可见黄棕色、黄绿色环。（下图）

主要诊断条件

1、K-F角膜色素环。

2、血清铜蓝蛋白(CP)<200mg/L或血清铜氧化酶<0.2活力单位< p="">

3、肝铜含量 >250ug/g(干重)

4、24h尿铜排泄量>100ug。

5、64Cu与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。

诊断标准

1、家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

2、缓慢进行性震颤、肌僵直、构音障碍等锥体外系症状、体征或/和肝症状。

3、肉眼或裂隙灯证实角膜有角膜色素环（K-F环）。

4、血清铜蓝蛋白1.6μmol/24h。

5、肝铜>250μg/g(干重)。

治疗

（一）低铜饮食

低铜饮食：不宜进食动物内脏、鱼虾、海鲜、坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳和螺类、蜜糖、动物肝和血等含铜量高的食物。高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜排泄。

（二）中医治疗

肝豆汤(片)具有显著的尿及胆汁排铜作用，对临床症状有明显的缓解作用，为HLD提供了一种有效、低毒、费用低廉的治疗方法。

（三）西医治疗

1、二巯基丙磺酸钠(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)：

DMPS对重金属有解毒作用，毒性较低，排铜效果好。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。

2、D-青霉胺(penicillamine，PCA)：

PCA是青霉素的水解产物。优点为：排铜效果仅次于DMPS。缺点为：(1)副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少；(2)长期服用排铜作用逐渐衰减。

3、锌制剂：多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。

4、肝脏移植：肝豆状核变性可以通过肝移植而获得治愈，效果肯定但花费巨大。