孤立性胎儿和婴儿动脉导管瘤：多中心经验

目的：本研究的目的是描述动脉导管瘤 (DAA)临床特征和结果，并阐明其发病机制。

背景 动脉导管瘤是一种罕见的病变，可发生严重的并发症比如血栓栓塞、破裂和死亡。

方法 我们回顾了 五个医学中心弓24例动脉导管瘤的临床记录、复习了诊断影像学资料和取得组织病理学结果，其中15 例为产后诊断而 9 例为产前诊断。

结果 产后诊断病例13例为出生后2个月就诊，产前病例均在妊娠晚期妊娠 33 周胎儿常规超声检查时偶然发现。在 24例中，只有 4 例有动脉导管瘤相关症状，6人有相关综合征：Marfan、Smith-Lemli-Opitz（Smith-Lemli-Opitz综合征是一种遗传性疾病，可导致身体和精神上的许多发育问题。这是一种罕见的由酶缺乏引起的疾病，导致体内缺乏天然胆固醇。症状包括轻度认知问题和身材矮小到严重的智力迟钝和身体畸形。）21 三体和 13 三体以及一个可能是Ehlers-Danlos。三人出现了动脉导管瘤相关的并发症：血栓突入肺动脉，自发性破裂，无症状性脑梗塞。 6例因动脉导管未闭合、动脉导管瘤体积的大小或血栓突人肺动脉而接受了简单的 DAA 切除术。在有组织病理学结果的四病例中，有两个表明内膜垫减少，两个有异常的弹性蛋白表达。 24例中有 5例死亡，只有 1 人死于动脉导管瘤。在存活的19例病人中，18例均无临床症状，中位随访时间35 个月；其中两例出现提示马凡综合征的心脏病变。对 200 次连续妊娠晚期胎儿超声检查的回顾表明 动脉导管瘤的发生率为 1.5%。

结论 动脉导管动脉瘤可能在妊娠晚期发生，发生机制可能是由于异常内膜垫形成或弹性蛋白表达。虽然它可能与综合征有关并且有严重的并发症，但是大部分婴儿有良性的病程。 鉴其有可能与结缔组织病相关的其他心脏病变的发生，建议此病要密切随访。

动脉导管瘤（DAA）的特点是动脉导管局部呈囊状或管状扩张。

虽然在婴儿，儿童和成人中可能发现先天性 DAA，已发表的病例报告表明最常见的诊断年龄小于两个月（1-24 岁）。在患者中可能观察到动脉导管动脉瘤结缔组织异常，如马凡，Ehlers-Danlos 和 Larsen 综合征 。 以前的研究表明，出生后的先天性 DAA 可能与高发生率的严重并发症有关。 这可能代表仅对有症状的先天性 DAA 患者的偏倚。报告显示并发症包括自发性破裂、糜烂、血栓栓塞、感染和压缩相邻结构。

最近，先天性DAA 已在通过超声心动图检查胎儿时发现。 这些病例报告表明先天性 DAA 可能相对于产后观察，大多数受影响的胎儿出生时无症状。 我们研究的目的是描述其临床表现和结果，并阐明孤立性先天性DAA的发病机制。根据我们的经验，我们进一步尝试通过对接受妊娠晚期胎儿超声检查的病人回顾来确定产前发病率。

方法

我们回顾性地回顾了五家产前和产后为 DAA 诊断的机构的经验。

患者是从多伦多病童医院，儿童医院，波士顿、圣贾斯汀医院、蒙特利尔儿童医院和哈利法克斯 IWK-Grace 健康中心心脏数据库中检索出来的。

所有孤立性先天性 DAA，无其他主要疾病包括心脏相关的异常。 医疗的记录、超声心动图、胸部 X 光片（图 1）、血管心电图、计算机断层扫描 (CT) 扫描报告磁共振成像 (MRI) 和尸检报告进行了查阅。 查阅了所有可用的超声心动图报告，由两位作者（U.D.、L.K.H.）评估 DAA 形态并确定是否存在与 DAA 相关的血栓及DAA 大小最大测量直径。

为了确定先天性 DAA 的发病率，我们回顾分析了多伦多在较大的产前诊断中心进行检查的302例产科超声。 所有超声扫描均针对产科原因，包括胎儿解剖成像。DAA的产前诊断标准是存在具有梭形的弯曲动脉导管或向主动脉弓左侧突出的囊状扩张。动脉导管扩张部分的直径必须超过正常值的 95%胎龄的横截面直径。动脉瘤组织学病理检查有四名患者的导管组织查阅，包括三个手术切除DAA 和一个死于膈疝。 结果与死于败血症的足月新生儿的正常导管的组织学进行比较。 他们在 Movatpentachrome 和纤连蛋白免疫染色后通过光学显微镜检查，定性评估弹性蛋白的分布和内膜垫的形成，以及对纤连蛋白强度进行免疫染色的半定量判断。

结果

确诊了24 例孤立的先天性 DAA。 产后诊断出15例，产前诊断9 例。 

产后诊断和临床特征。 在那些产后诊断的病例中，除了一例早产以外，其他人都是足月出生的。 动脉导管瘤10例在婴儿期仅通过超声心动图检查发现，1 例通过超声心动图和 MRI 检查发现，1例超声心动图和血管造影，1例为CT和MRI 检查确诊，2例由尸检发现。

2. 初步心脏评估的原因包括：呼吸窘迫、畸形特征、喘鸣、心脏杂音，大导管未闭的临床体征、严重的围产期缺氧和膈疝。

15 名婴儿中只有 4 名直接或间接出现与相关DAA的症状。一个在出生后八月出现大型 PDA 的症状（病例8）。超声心动图显示PDA 与 DAA 并且提示肺动脉高压。另一名婴儿（病例 10）有怀疑马凡综合征的临床表现，在两个月时诊断出大型 PDA。超声心动图显示扩张的升主动脉，但图像不足以证明 DAA。在四个月大时猝死，尸检显示 DAA 主动脉末端破裂。第三名患者（病例 12）有轻度紫绀和右心室流出道收缩期杂音。超声心动图显示 DAA 伴血栓延伸到肺动脉分支，导致明显的肺流出道阻塞（图4）。最后一个婴儿在出生的第一周出现喘鸣、收缩期杂音和胸部“导管隆起”X 光检查并有 IV 型 Ehlers-Danlos 家族史综合征。超声心动图显示 PDA 伴 DAA。

该婴儿目前正在接受手术切除评估DAA 和 Ehlers-Danlos。在 10 份可用的胸部 X 光片中，有 6 份显示“导管肿块”，其中一个（案例 11）有一个钙化导管区域中的环（图 1）。

产前诊断，9例于产前 34 至 41 周（平均年龄 38±2[SD] 周）确诊。最初的胎儿超声心动图检查中6 例怀疑主动脉弓异常，1 例其他心内病变（胎儿出生时排除）超声心动图），一名患有先天性心脏病家族史，一名患有母亲糖尿病。两例27周胎儿超声复查无明显心脏异常。9例都是足月出生的，没有心血管异常的临床证据。根据产前结果提示，于出生后一周进行复查。回顾 302 次在妊娠30 周时进行的产科超声检查，200有完整的胎儿心脏结构的图像。其中，三例情况符合孤立性 DAA 的诊断标准。DAA的形态，通过超声心动图、CT、MRI和心血管造影检查显示，DAA是一种曲折和向左突出的扩张的血管结构主动脉弓（图 2 和 3）。除存在肺动脉高压的婴儿外，DAA 最大直径均朝向主动脉末端，其直径范围从8 毫米至 24 毫米。通过彩色多普勒，有漩涡动脉瘤内的血液。初次超声心动图检查时20 例动脉导管是开放的，尸检时有2 例动脉导管是开放的。 于20 日龄时20 例中有15例动脉导管闭合。

九例血栓形成与 DAA 相关，七例没有血栓延伸超出导管的超声心动图证据。在一个婴儿中，有血栓延伸到主肺和左肺动脉（图 4）。在另一例病例中，超声心动图提示血栓延伸到降主动脉，但MRI排除这种情况（图 5）。一例诊断为DAA但神经系统检查正常的新生儿，行头部 CT检查以寻找血栓栓塞的证据，发现了一个脑梗塞区域。

管理和结果。24 例 DAA 中的 7 例行手术治疗。一例进行手术探查没有进行 DAA 切除，因为无法确定“这个搏动的动脉瘤”的性质。手术后的心脏成像证实了DAA 的诊断，合并血栓形成和钙化。六例患者因大 DAA 手术切除 ，其中1例大DAA（10 毫米），两例可疑血栓和一例大型动脉导管未闭存在明显分流合并有肺动脉高压。在五例手术通过胸骨正中开胸体外循环进行，另外一例通过左胸后外侧开胸手术，没有出现围手术期并发症。

在 24 例 DAA 病例中，有 5 例死亡，其中只有一个与 DAA（自发破裂）有关。 19 名生存患者的中位随访时间为 35 个月范围为 14 周至 11 年，平均值为 44±10个月。目前有 18 名幸存者无症状，

包括接受手术切除的六人。在八个月时被诊断出的患者（病例 8）在初步诊断近11 年后出现了升主动脉扩张和二尖瓣脱垂。遗传学

评估表明可能马凡综合征。唯一有症状的患者是马凡综合征患者和复杂的一例（案例7）。这个孩子最初诊断 DAA7年后超声心动图检查提示肥厚型心肌病和升主动脉扩张。

组织学。

组织学特征见表 2 和图 6. 在这种情况下，完全没有内膜垫，但弹性层正常。在里面其次，内膜垫不足，而内弹力层完好，有异常糖胺聚糖在内介质中的积累。在第三种情况有正常的内膜垫；然而，弹性层是支离破碎且高度杂乱无章的。同样，在第四种情况下，正常内膜垫，但弹性蛋白很少，这是高度杂乱无章。通过免疫染色，3 例纤连蛋白表达减少或缺失，正常在 DAA 的 1 例中与对照导管相比动脉。

讨论

本报告描述了先天性DAA的形态和在出生前或出生后被诊断出来的24例患者的临床结果。 虽然 DAA可能出现继发于动脉导管未闭的症状，可以压迫相邻结构的，侵蚀气道和血栓突入腔内，但是在我们的病例中只有 16% 的人在就诊时出现与 DAA 相关的症状。 在大多数患者中，DAA 是在心脏评估时偶然发现。而且我们发现24 例中有 6 个病例（25%）有染色体异常或综合征。DAA与21、13 三体或 Smith-Lemli-Opitz综合征的关联以前没有描述过。 三例(13%)（可能还有四分之一）有结缔组织病。超声心动图是用于检查DAA 解剖结构的主要方法。然而，超声心动图曾误导我们怀疑存在血栓从 DAA 延伸到远侧弓。因此，如果不能排除血栓延伸到相邻的血管结构，或者如果有血管外结构受压时临床证据，应考虑 MRI 或 CT 扫描进一步检查。发病率。一些早期的报告阐释分析了DAA 的发病率。 Thore (3) 在1000例的新生人尸检中发现 8例中存在DAA。海基宁等人。 （4他们对呼吸窘迫的新生儿胸部 X 光片进行回顾性研究，1% 的患者中发现“导管肿块”。由于大多数 DAA 新生儿动脉导管出生后早期自发闭合，DAA无法通过胸片、超声心动图或在尸检发现。因此，真实的发病率可能被低估了通过仅审查新生儿群体。我们研究30 周后进行的 200 次胎儿超声检查发现DDA发病率为 1.5%。基于这一观察结果，我们认为先天性 DAA 比以前报道的更常见；然而，大多数受影响的婴儿是无症状的，因此，DAA 仍未被发现。

结果和管理。从文献中可以看出从我们的病例中，DAA 可能发生致命的并发症。为避免此类并发症，我们病例中的一些患者成功切除DDA，并且没有围手术期并发症。之前的报告显示手术死亡率高达 25%(2)。由于本报告是回顾性研究，手术指征仍不清楚。和关于 DAA 大小和自发破裂的风险，在事实上，自发破裂婴儿的 DAA 直径只有8毫米。这表明DA大小和不应作为手术的唯一指南。结缔组织疾病和 DAA并存可能将这个婴儿置于更高的自发破裂风险中。我们选择对 DAA 直径较大的患者进行手术是假设这些婴儿血栓栓塞和破裂的风险更高。这些患者中，手术干预可能阻止了与 DAA 相关的严重并发症。鉴于我们的经验和仔细阅读文献，如果出现以下情况，存在以下任何一种情况可能会考虑手术切除： 1) PDA 和 DAA超过新生儿期，2) 合并结缔组织疾病，3) DAA 内的血栓延伸到邻近血管，4) 血栓栓塞的证据，或 5) 由于邻近结构受压功能受损。体外循环下手术允许充分切除动脉瘤组织。我们相信 PDA 的简单手术结扎是禁忌，因为DAA的流动中断和导致术中或者长期随访中DAA突然破裂的风险。

从这组病例中，大多数受影响的婴儿是即使没有干预，随访时也无症状。鉴于随访时间相对较短，我们病例中的一些婴儿最终可能会发育结缔组织病的心血管证据暂时还没发现。临床上需要继续随访，并将提供有关自然病程的进一步信息。关于先天性 DAA 发病机制的几种理论已被提出。动脉导管的主动脉末端延迟关闭，这可能导致在导管壁暴露于全身压力，是被认为是形成 DAA 的原因之一 (2)；然而，这并不能解释产前已经出现DAA 。因此提出先天性导管壁弱化作为一种病因并得到组织学变化的支持，例如组织的溶细胞性坏死和粘液变性；然而，这些变化可能会在动脉导管正常关闭情况下也可以观察到。也有人提出结缔组织疾病中的异常弹性蛋白纤维可能导致导管壁变弱。在近十年的胎儿超声心动图实践中，我们发现 DAA 仅存在于妊娠晚期的胎儿中。从第三个三个月开始，正如在人类胎儿和胎羔，内膜在动脉导管中形成垫子，以准备产后闭合。它们是由平滑肌形成的细胞增殖和迁移到内皮下。增加糖胺聚糖的内皮产生，透明质酸、硫酸软骨素和平滑肌细胞纤连蛋白的产生，以及受损的弹性蛋白纤维

组装，对于平滑肌细胞迁移至关重要。我们怀疑，至少在某些情况下，DAA可能是内膜垫形成减少的结果或弹性蛋白的异常沉积，这可能导致血管壁变弱。同时暴露于在妊娠晚期 发生的动脉压升高也可能有所贡献。有结缔组织的婴儿存在缺陷的原纤维蛋白（马凡综合征）或胶原蛋白（Ehlers-Danlos 综合征）倾向于DAA的发展。纤连蛋白表达降低与内膜受损有关在四种情况中的两种情况下形成缓冲垫，即与这种糖蛋白在指导中的作用一致平滑肌细胞迁移。在第三种和第四种情况下，在形成内膜垫的地方，来自杂乱无章和支离破碎的弹性蛋白可能提供了趋化信号，在没有高水平纤连蛋白的情况下促进平滑肌细胞迁移。

结论。动脉导管瘤可能发展在妊娠晚期，可能是异常的结果内膜垫形成或导管中有缺陷的弹性蛋白动脉。尽管 DAA 可能与综合征和严重并发症有关，但许多受影响的婴儿有一个良性的早期过程。考虑到与结缔组织相关的其他心脏病变的发展潜力组织疾病，然而，必需密切随访继续跟进受影响的婴儿。