干细胞——糖尿病及慢性并发症防治的新希望

【了解糖尿病】

最新全国流行病学调查表明，中国成人2型糖尿病的患病率已高达12.8%【1】，持续的高血糖将会引起微血管和大血管慢性并发症，随时间推移，糖尿病可损害心脏、血管、眼睛、肾脏和神经，是失明、肾衰竭、心脏病发作、中风和下肢截肢的主要病因。成人糖尿病患者面临2到3倍的心脏病发作和中风危险；足部神经病变与血流量减少可增加患足部溃疡、感染以及最终需要截肢的发生风险；糖尿病导致的视网膜小血管长期累积受损最终可导致失明，全球2.6%的盲症可归咎于糖尿病；糖尿病也是肾衰竭的主要原因之一。总之，糖尿病慢性并发症累及心、脑、肾等生命器官，是糖尿病防治的重点和难点【2】。

糖尿病的治疗包括饮食和身体活动指导、药物治疗高血糖、控制损害血管的其他已知危险因素。国外UKPDS、Steno-2等研究提示，严格控制血糖可显著降低糖尿病微血管病变风险，而采取降糖、降压、降脂及抗血小板等综合防治策略可显著降低心血管死亡率及全因死亡率。SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂等新型降糖药物也有额外的心脑血管或肾脏保护作用。总之，寻求新的治疗策略，使其能够更有效的控制血糖的同时又能够延缓糖尿病慢性并发症的发展是未来糖尿病新药研发的方向。

【间充质干细胞与2型糖尿病】

间充质干细胞（MSC）是一种来源于中胚层的多能干细胞，具有自我更新和三系分化潜能（成脂、成骨、成软骨），是再生医学领域细胞移植的重要来源。MSC可从脂肪、肌肉、脐带和胎盘等组织中分离得到，可分泌多种细胞因子，生长因子和细胞外基质，调节血管再生以及免疫和炎症反应。近年来，陆续有动物和临床研究证实，MSC治疗对糖尿病及糖尿病并发症有一定的改善作用。

1. 动物研究

MSC对糖尿病及慢性并发症具有多器官获益【3】。有学者采用高脂喂养结合小剂量STZ建立2型糖尿病大鼠模型，给予同种异体大鼠脂肪MSC每周尾静脉注射（每次3×106），连续治疗24次。结果显示，多次尾静脉输注可给2型糖尿病大鼠带来多器官获益。

糖代谢：MSCs治疗后4周，2型糖尿病大鼠血糖水平持续降低。第24次MSCs注射完成后， MSCs治疗组大鼠的糖耐量、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗均得到显著改善。

肾功能：MSCs治疗组血清肌酐、尿素氮、尿白蛋白/尿肌酐比值（白蛋白尿）明显下降，肾功能明显改善；组织染色进一步显示MSCs改善肾纤维化、肾小管肿胀、肾小球硬化和小管纤维化。

肝功能：MSCs治疗可改善2型糖尿病大鼠脂肪肝和肝纤维化，降低肝酶和血脂。

心脏：心脏超声结果显示MSCs输注改善了2型糖尿病大鼠心脏射血分数；组织染色显示MSCs治疗减轻了2型糖尿病大鼠的心肌肥大、改善心肌纤维化。

眼病：MSCs治疗还能改善T2DM大鼠白内障。

2. 临床研究

一项为期12个月的自身前后对照临床研究采用外周静脉和脾动脉两种脐带MSCs（剂量1×106/kg）移植途径治疗2型糖尿病。治疗后1个月患者开始出现糖化血红蛋白降低、胰岛素剂量减少，并延续到观察结束。胰岛功能自6月后改善并延续到观察结束【4】。

另一项随机安慰剂对照临床研究采用2次外周静脉脐带MSCs（剂量1×106/kg）移植治疗2型糖尿病。细胞治疗组6个月的餐后血糖和糖化血红蛋白水平显著低于安慰剂对照组，差异效应可以延续到治疗后20个月【5】。

【国内正式获批备案的2型糖尿病干细胞临床研究】

2015 年 8 月，国家卫生计生委和食药总局共同组织制定了《干细胞临床研究管理办法（试行）》，医疗机构可向国家卫生计生委及食药总局备案后开展干细胞临床研究。截至2020年10月，我国120家医疗机构已完成干细胞临床研究机构备案，有55家机构的86项干细胞临床研究项目完成备案。

目前完成糖尿病相关干细胞临床研究国家备案项目共有4项，如下表所示。

上海市东方医院（同济大学附属东方医院）是国家首批干细胞临床研究备案机构，已完成国家干细胞临床研究项目备案4项，其中干细胞治疗糖尿病肾病的有效性及安全性的临床研究在上海市东方医院内分泌科开展。详细信息可拨打咨询热线或预约门诊咨询。

专家门诊：每周一上午（东方医院总院）周二下午（东方医院南院）

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东方医院总院地址：上海市浦东新区即墨路150号

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参考文献

1. Li Y, Teng D, Shi X, Qin G, Qin Y, Quan H, Shi B, Sun H, Ba J, Chen B, Du J, He L, Lai X, Li Y, Chi H, Liao E, Liu C, Liu L, Tang X, Tong N, Wang G, Zhang JA, Wang Y, Xue Y, Yan L, Yang J, Yang L, Yao Y, Ye Z, Zhang Q, Zhang L, Zhu J, Zhu M, Ning G, Mu Y, Zhao J, Teng W, Shan Z. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association: national cross sectional study. BMJ. 2020 Apr 28;369:m997. 

2. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

3. Yu S, Cheng Y, Zhang L, Yin Y, Xue J, Li B, Gong Z, Gao J, Mu Y. Treatment with adipose tissue-derived mesenchymal stem cells exerts anti-diabetic effects, improves long-term complications, and attenuates inflammation in type 2 diabetic rats. Stem Cell Res Ther. 2019 Nov 20;10(1):333. 

4. Liu X, Zheng P, Wang X, Dai G, Cheng H, Zhang Z, Hua R, Niu X, Shi J, An Y. A preliminary evaluation of efficacy and safety of Wharton's jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus. Stem Cell Res Ther. 2014 Apr 23;5(2):57.

5. Hu J, Wang Y, Gong H, Yu C, Guo C, Wang F, Yan S, Xu H. Long term effect and safety of Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells on type 2 diabetes. Exp Ther Med. 2016 Sep;12(3):1857-1866.