幽门螺杆菌感染与胰腺疾病

常见的胰腺疾病主要包括各种原因引起的急慢性胰腺炎和胰腺良恶性肿瘤。急慢性胰腺炎常见病因包括胆道疾病、乙醇、高脂血症、遗传因素、免疫因素、药物、特发性等。胰腺癌发生、发展的相关危险因素有长期吸烟、各种慢性胰腺炎、肥胖、糖尿病、遗传因素等。但仍有一部分胰腺疾病尚未发现确切病因。近年来，随着对H.pylori研究的不断深入，发现其与多种胃肠外疾病包括缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、荨麻疹等的发生也密切相关。目前，亦有多项研究探讨了H.pylori感染与胰腺疾病的相关性，包括胰腺癌、自身免疫性胰腺炎等，但结果却不完全一致。目前，关于H.pylori感染在胰腺疾病中的可能作用仍存在很大争议。现针对H.pylori感染与胰腺疾病的相关性作简要综述。

一、H.pylori感染与胰腺疾病相关性的临床研究

1. H．pylori 感染与胰腺癌：

胰腺癌是一种恶性程度极高的恶性肿瘤，手术切除率低，预后极差，病死率居世界癌症死亡的第4位，5年生存率低至5%，严重威胁人类的健康。近年来，胰腺癌的发病率呈逐年上升趋势，因其早期症状不明显，且目前尚无经济、有效的筛查方法，故临床上难以做到早期发现。目前研究已证实，在胰腺癌发生、发展的相关危险因素中，吸烟与胰腺癌发病的相关性最为显著。同时，随着对H.pylori感染与胃肠外疾病相关性的研究不断深入，越来越多的研究者开始关注H.pylori感染在胰腺癌中的作用。目前，已有间接证据显示H.pylori在胰腺癌发生中发挥作用，但亦存在很大争议。

最早提出H.pylori感染与胰腺癌之间具有相关性的是一项病例对照研究。该研究结果显示，H.pylori感染者胰腺癌发生风险增加2倍(OR＝2.1，95%CI 1.09～4.05)。α-维生素E、β-胡萝卜素(alpha-tocopherol，beta-carotene)癌症预防研究对吸烟男性进行的一项前瞻性队列研究结果显示，与血清H.pylori抗体阴性者比较，血清H.pylori抗体阳性或H.pylori-细胞毒素相关蛋白(cytotoxin-associated protein, CagA)阳性菌株可明显增加胰腺癌的发生风险(OR＝1.87，95%CI 1.05～1.87；OR＝2.01，95%CI 1.09～3.70)。同时，多项Meta分析总结了关于H.pylori感染在胰腺癌发生中的作用。所有研究均显示H.pylori阳性者发生胰腺癌的风险明显增加，总的OR值范围从1.38(95%CI 1.22～1.77)到1.65(95%CI 1.30～2.09)。然而，这几项Meta分析均未探讨CagA阳性或阴性的H.pylori菌株感染与胰腺癌之间的相关性。

Risch等首先提出CagA阴性的H.pylori感染可能是胰腺癌的患病危险因素。在美国进行的一项以人群为基础的病例对照研究(研究对象为373例胰腺癌患者和690例对照者)结果显示，CagA阴性但H.pylori血清抗体阳性是胰腺癌的一个重要危险因素(OR＝1.68，95%CI 1.07～2.66)，而CagA阳性且H.pylori血清抗体阳性与胰腺癌之间并无明显相关性(OR＝0.77，95%CI 0.52～0.77)。此外，该研究组还观察到只有非O型血者胰腺癌患病风险与CagA阴性但H.pylori血清抗体阳性率之间存在相关性(OR＝2.78，95%CI 1.49～2.78)，而O型血者则无明显相关性(OR＝1.28，95%CI 0.62～2.64)，这一结论支持ABO血型系统在H.pylori感染引起胰腺癌中发挥介导作用。同一研究组在上海对中国人口进行了类似研究，结果显示CagA阴性但H.pylori血清抗体阳性者胰腺癌的患病风险增加，但差异无统计学意义(OR＝1.28，95%CI0.76～1.28)。此外，与CagA阴性但H.pylori血清阳性者比较，CagA阳性且H.pylori血清阳性者胰腺癌发生的风险降低(OR＝0.68，95%CI 0.54～0.68)。

与上述研究结果相反，2项随访超过20年的研究则认为H.pylori感染与胰腺癌之间无明显相关性。de Martel等对128 992例成人进行的一组巢式病例对照研究中筛选出胰腺癌患者104例，对照组262例，结果并未发现H.pylori(OR＝0.85，95%CI 0.49～0.85)或其CagA蛋白(OR＝0.96，95%CI 0.48～0.96)与胰腺癌进展之间存在明显相关性。Lindkvist等通过对87例胰腺癌患者和263例对照者进行分析，结果亦证实H.pylori血清阳性率与胰腺癌之间无明显相关性(OR＝1.25，95%CI 0.75～1.25)。此外，Gawin等对波兰人口进行的一项病例对照研究也提示H.pylori血清阳性率(OR＝1.27，95%CI 0.64～1.27)和CagA蛋白(OR＝0.90，95%CI 0.46～0.90)均不是胰腺癌的重要危险因素。

2. H．pylori 感染与急慢性胰腺炎

急慢性胰腺炎从病因上分为胆源性、酒精性、高脂血症性、遗传性、自身免疫性、特发性等。早先认为大约8%～44%的慢性胰腺炎为特发性，近来随着影像技术和内镜技术的发展，其中大约80%的患者都找到了病因，只有约20%是真正的特发性胰腺炎(true idiopathic pancreatitis，TIP)。在TIP患者中，细菌感染是否为部分病因仍有争论。

Warzecha等应用急性缺血性胰腺炎大鼠模型证实H.pylori感染可加重缺血性胰腺炎的病情，上调炎性介质如IL-1β等的表达，加重胰腺微循环障碍。尽管一些动物实验研究表明H.pylori感染在急性胰腺炎中可能发挥致病作用，但是到目前为止尚无关于H.pylori感染与人类急性胰腺炎相关性的报道。Khan等对50例急性酒精性胰腺炎患者进行的一项研究结果显示，H.pylori感染与急性酒精性胰腺炎的发生之间无明显相关性。

目前，已有大量关于H.pylori感染与慢性胰腺炎相关性的研究。Niemann等对慢性胰腺炎患者随访7年，结果发现慢性胰腺炎患者血清H.pylori抗体阳性率约为60%，明显高于健康对照者。Dore等对5例H.pylori阳性慢性胰腺炎患者予严格根除H.pylori治疗后，患者血清淀粉酶和脂肪酶均恢复正常，症状亦完全消失。慢性胰腺炎患者H.pylori感染率高于健康人的主要原因可能是由于慢性胰腺炎本身可引起胃黏膜病理组织学改变，从而增加了H.pylori的易感性，而一旦发生H.pylori感染，又可加重胃黏膜的损伤。

关于H.pylori感染与自身免疫性胰腺炎相关性的研究，Guarneri等提出了分子模拟学说。约60%的自身免疫性胰腺炎与其他自身免疫病如干燥综合征、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、腹膜后纤维变性、涎腺肿胀症、IBD、桥本甲状腺炎和胃溃疡等相关。所有这些疾病，包括自身免疫性胰腺炎本身，都具有相似的病理组织学改变，包括纤维化和(或)淋巴浆细胞炎性反应。

二、H.pylori 感染在胰腺疾病中的可能致病机制

迄今为止，尚未见研究报道在胰腺标本中分离出H.pylori DNA。尽管尚未发现H.pylori在胰腺定植，H.pylori仍可通过病理生理作用影响胰腺癌的发生。H.pylori定植于胃窦可使胃窦D细胞减少，从而抑制生长抑素的产生；反过来又可导致胃酸过多症，进而导致促胰液素和胰腺碳酸氢盐分泌增加。已知促胰液素可促进小鼠胰腺生长和胰腺导管细胞DNA合成的作用，还有可能诱导胰管上皮细胞增殖，从而增加已知胰腺致癌物如N-亚硝胺等的致癌效应，导致胰腺癌的进展。

关于H.pylori感染对胰腺癌发生、发展影响的确切机制目前尚不清楚，还有待进一步探讨。然而，如果发现H.pylori感染增加胰腺癌的患病风险，那么根除H.pylori治疗可能是一个靶向治疗的手段，尤其是对有特定遗传背景者，例如有胰腺癌家族史者。

关于H.pylori感染在慢性胰腺炎，尤其是自身免疫性胰腺炎中的作用，目前已有的研究均认为是通过与宿主结构的分子模拟机制而发挥作用。Guarneri等报道了人类Ⅱ型碳酸酐酶与H.pylori α-碳酸酐酶之间具有同源性，而碳酸酐酶是细菌在胃内存活的一种重要的酶。由于人类Ⅱ型碳酸酐酶表达于胰腺导管上皮细胞，H.pylori能够通过模拟宿主的Ⅱ型碳酸酐酶蛋白而触发自身免疫性胰腺炎。另外，Frulloni等的研究发现自身免疫性胰腺炎患者中有95%存在H.pylori纤溶酶原结合蛋白(plasminogen-binding protein，PBP)抗体。然而，乙醇所致的慢性胰腺炎和导管内乳头状黏液性肿瘤患者并未发现PBP抗体。现已发现H.pylori PBP与泛素蛋白连接酶E3组件n-细胞识别素2(E3 ubiquitin protein ligase component n recognin 2，UBR2)具有高度同源性，UBR2是一种在胰腺腺泡细胞高表达的酶。因此，这可能是H.pylori激活分子模拟诱导自身免疫性胰腺炎的另一个通路。随后，Löhr等应用基因和蛋白质表达，以及免疫测定等方法对自身免疫性胰腺炎标本进行了研究，结果证实胰腺腺泡细胞除导管细胞外，都是自身免疫性胰腺炎免疫相关炎性反应过程的目标，这一结论支持H.pylori PBP与人类UBR2之间的分子模拟机制。所有这些数据为H.pylori感染能触发遗传易感者自身免疫性胰腺炎的假说提供了坚实的理论依据。此外，Dore等的研究显示，根除H.pylori治疗能使慢性胰腺炎患者升高的胰酶水平下降。尽管预防和治疗自身免疫性胰腺炎的策略承认H.pylori是其病因或病因之一，但是到目前为止，尚无研究在自身免疫性胰腺炎组织标本中分离出H.pylori DNA。因此，仍需大样本的临床和实验研究进一步证实这些发现。

结语

目前的临床研究数据均支持H.pylori感染在胰腺癌、自身免疫性胰腺炎和特发性慢性胰腺炎中可能发挥致病作用，其可能的机制包括：①胃窦黏膜H.pylori感染导致的胰腺碳酸氢盐分泌增加和诱导的胰腺导管上皮细胞增殖，通过与ABO血型、饮食、吸烟习惯和N-亚硝胺暴露之间复杂的相互作用而在胰腺癌进展中发挥作用。②H.pylori α-碳酸酐酶与人类Ⅱ型碳酸酐酶之间、H.pylori PBP与人类UBR2之间存在分子模拟。有关H.pylori感染在胰腺疾病发展中的确切致病机制尚需进一步的研究来证实。