妊娠期甲状腺疾病对胎儿及新生儿的影响：解读2017年美国甲状腺学会“妊娠期和产后

原创2017-12-07孙伟杰杨慧霞等中华围产医学杂志
妊娠期甲状腺疾病对胎儿及新生儿的影响：
解读2017年美国甲状腺学会“妊娠期
和产后甲状腺疾病诊治指南”
孙伟杰杨慧霞
作者单位：100034  北京大学第一医院妇产科
通信作者：杨慧霞，Email：yanghuixia@bjmu.edu.cn
（本文共分两部分，此为第二部分，第一部分请戳：围产期营养与内分泌｜妊娠期甲状腺疾病对胎儿及新生儿的影响：解读2017年美国甲状腺学会“妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南”（一））
  2017年，美国甲状腺学会（AmericanThyroidAssociation，ATA）更新了“妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南”（以下简称新指南），受到学者的广泛关注。新指南增加了妊娠期甲状腺疾病对胎儿及新生儿的影响的相关内容。现对这部分与产科及儿科医师密切相关的内容进行解读，旨在帮助临床医师更好地管理妊娠期甲状腺疾病患者，并对胎儿及新生儿进行合理的监护。

三、母体甲状腺疾病对新生儿的影响及治疗
1.ATD的致畸作用：MMI是公认的有致畸风险的药物，与之相关的出生缺陷主要包括皮肤发育不全、脐膨出、卵黄管异常、腹裂、食道闭锁、胆管闭锁、面部畸形及肾发育不全等。产前超声诊断时应重点排查这些畸形。而近年来的研究显示，MMI/卡比马唑（carbimazole，CMZ）和PTU均可引起出生缺陷，只是出生缺陷谱不同，其中MMI/CMZ导致的出生缺陷更为严重[12]。研究发现，无ATD暴露者出生缺陷的发生率为5.7%，而PTU及MMI/CMZ暴露者出生缺陷的发生率分别为7.98%（OR=1.03）和9.12%（OR=1.66）。MMI导致胎儿畸形的时间窗主要在孕6~10周[13]，因此，为减少MMI的致畸作用，建议在孕6周之前停用该药。

2.新生儿甲亢：大多数新生儿甲亢是由母体的TRAb转运到胎儿引起的。新生儿甲亢通常仅见于母体循环中刺激性TRAb滴度很高者[14]。新生儿甲亢见于1%~2%的Graves病孕妇，发生率为1/50000例新生儿。因为受TRAb与ATD的双重影响，新生儿是否发生甲亢及甲亢发生的时间有所不同，即一方面取决于母体循环中TRAb的2种抗体成分（刺激性和抑制性）的构成比，另一方面取决于新生儿对不同成分抗体及ATD的清除率。因此，新生儿筛查的结果可能不准确，有必要对高风险婴儿进行严密随访。通常，新生儿Graves病要到生后第1周末才会出现，此时母体应用的ATD已经从新生儿循环中清除，而TRAb尚未清除。如果母亲的TRAb是混合型抗体（包括刺激性与阻断性），新生儿甲亢可能会延迟出现。新生儿Graves病的持续时间通常为1~3个月。抗体滴度高者，甲亢持续时间更长。新生儿甲亢偶见于甲减孕妇，通常是因为母体甲亢经放射治疗或手术治疗后，虽然孕妇已经出现甲减，但母体循环中的甲状腺刺激性抗体仍然处于高水平，可以刺激胎儿的甲状腺，导致甲亢发生[15]。

新生儿甲亢的常规治疗方法是服用PTU5~10mg/（kg·d）。然而，近期由于PTU引起的罕见肝毒性的证据，导致许多儿科内分泌学家改用MMI治疗（0.5~1mg/d）。如果甲亢病情严重，可以加入普萘洛尔（2mg/kg）。治疗过程中应密切随访。如果甲亢缓解，需下调ATD的剂量。

3.新生儿甲低：新生儿甲低根据疾病转归分为持续性甲低与暂时性甲低。母体甲状腺疾病导致的新生儿甲低往往是暂时性甲低，主要由ATD或阻断性TRAb引起。如产妇分娩时仍在接受ATD治疗，经其胎盘转运的药物可能会诱发新生儿甲低。随着药物清除，新生儿甲状腺功能通常在3~5d内恢复正常。母体循环中的阻断性TRAb诱导的新生儿甲低较为少见，约为1/180000例新生儿[16]。TRAb的半衰期是1~2周，抗体诱导的甲低通常持续3个月或更长。

先天性甲低患儿一经诊断应立即治疗。治疗首选药物左旋甲状腺素。先天性甲低的治疗应由儿科内分泌学家或有经验的儿科医生指导。根据病情，足月儿的推荐起始剂量为10~15μg/（kg·d）[17-18]，早产儿通常剂量较低。随访过程中药物的维持剂量需个体化，并参考不同年龄的TSH和甲状腺素的正常参考范围。

4.胎儿甲状腺肿：胎儿甲状腺肿往往是新生儿甲亢或甲低的表现。超声检查发现胎儿甲状腺肿时，需要进一步关注2点：一是评估胎儿甲状腺功能，二是评估胎儿气道是否通畅。可以通过羊膜腔穿刺或脐带血穿刺检测甲状腺激素水平，评估胎儿甲状腺功能。羊膜腔穿刺的手术风险相对较小，而易于为患者接受[4]。但有学者认为，羊水中甲状腺素浓度受胎儿及母体的双重影响，并不能准确反映胎儿甲状腺功能；而TSH不通过胎盘，所以羊水中的TSH水平可以反映胎儿的甲状腺功能[19]。由于过度增大的甲状腺肿可能压迫新生儿气道，存在导致呼吸道阻塞的风险，所以推荐进行相关评估，并在新生儿出生后做好抢救的准备[20]。

四、如何减少母体甲状腺疾病对胎儿及新生儿的影响
1.育龄甲状腺疾病女性应做好孕前准备：育龄Graves病女性在选择治疗方案时，应充分考虑每一种治疗方案的风险和益处，以及备孕时间。甲亢的治疗方法主要有3种，即药物、同位素及手术治疗，3种方法各有利弊。药物治疗通常为首选，优点是服用方便，缺点是停药后易复发（约50%~70%），且服药期间妊娠者有致畸的风险。因此，服用ATD的患者应尽量在治疗满意停药后妊娠。同位素治疗虽然复发机会小，但易发生永久性甲减，需终身服用左旋甲状腺素替代。同位素治疗后，患者TRAb水平下降较慢，而高水平的TRAb易导致新生儿甲亢或甲低。因此，同位素治疗者应尽量在TRAb水平降至或接近正常后妊娠。手术治疗一方面有发生手术合并症的风险，另一方面是颈部永久性瘢痕不够美观，所以近年来应用并不多。

正在服用ATD的Graves病患者一旦存在妊娠的可能，需要尽快确认，并立即联系医生，进行病情评估，以决定是否继续应用ATD。具体评估标准为，如果使用低剂量MMI（低于5~10mg/d）或者PTU（低于100~200mg/d）能够维持甲状腺功能正常，考虑到潜在的致畸风险，应停用所有的ATD。同时还应当考虑病史、甲状腺肿大小、已经治疗的时间、最近的甲状腺功能结果、TRAb结果和其他临床因素。停用ATD后，需定期复查甲状腺功能，孕早期每周检查甲状腺功能，之后每个月复查甲状腺功能。

服用左旋甲状腺素的甲减女性，如果正在备孕，孕前应该评估血清TSH水平，并调整左旋甲状腺素的剂量，以达到TSH值在参考范围下限和2.5mU/L之间。接受左旋甲状腺素治疗的甲减患者，一旦停经，应尽快到医院确认是否妊娠。在确认妊娠后，应增加左旋甲状腺素的剂量20%~30%。

2.围分娩期应加强多学科的合作：尽管甲状腺疾病患者所分娩的婴儿大多数都是健康的，但母体TRAb阳性和/或妊娠期间使用ATD都可能会对新生儿造成不良影响，需要产科医师与内分泌科医师合作，共同管理。Graves病女性如果孕前行131I消融或手术治疗，需要在孕早期初次评估甲状腺功能的同时评估循环TRAb的浓度。如果TRAb为阳性，在孕18~22周时需再次测定。如果孕18~22周时TRAb过高（3倍以上），或者孕妇服用ATD至晚孕期，需要在孕30~34周再次测定TRAb，以评估是否需要进行新生儿和产后监测。

对严重甲亢或者整个妊娠期都使用ATD者，建议产科医生在分娩前与新生儿科医生或儿科内分泌医生直接沟通，全面介绍母亲甲状腺疾病的病因、患病时机、严重程度和治疗方法。这些信息应该记录在案，并介绍给儿科医生，以便新生儿科医生在观察新生儿病情变化时能够及时识别和正确处理。
总之，大多数甲状腺疾病孕妇分娩的新生儿是健康的，而母体严重的甲状腺疾病可能对胎儿的甲状腺，乃至胎儿的生长发育造成影响。合理的孕前咨询与备孕、完善的妊娠期管理可以有效改善胎儿及新生儿的预后，这需要产科医生与内分泌科医生及儿科医生的密切合作。
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