19年FDA疫苗主审官资历，创新创业革新溶瘤病毒，应用免疫系统双信号开发广谱实体瘤生物药

换位思考，我不知道是怎样的家国情怀，让余力博士毅然决然放弃高薪稳定的美国食品药品管理局（FDA）疫苗主审专家工作，回国进行肿瘤生物创新药的创业。在和余力博士长达一个小时的交流中，感受出了智者的温和以及他们那一辈科学家对所热爱的事业认真执着的态度，努力钻研、勤奋忘我的科学境界，为人类健康事业做出无私贡献的热情和精神。

安可康生物创始人 余力博士

 

1987年，余力博士获得了北京医科大学的医学博士学位。他曾先后在中国预防医学科学院、北京医科大学、美国国立卫生研究院、美国圣路易斯大学担任了助理研究员、讲师、博士后及研究助理教授等职位，以及担任过美国华盛顿大学医学院任研究副教授（1997年-1999年）。

 

2000年初，余力博士进入美国FDA，开始了他长达19年的疫苗主管评审工作。任职期间，余力博士负责主持了绝大部分黄热病毒属疫苗IND审批（含盖各类型登革热、寨卡、日本脑炎、西尼罗河脑炎病毒等疫苗），同时还负责了黄热病毒疫苗和乙型脑炎疫苗的上市审批，以及上市疫苗的监管工作。

 

值得一提的是，余力博士是资深的病毒学家，在他FDA就职期间就对于黄热病毒复制机理进行了深入的前沿研究，并在国际顶尖病毒专业期刊发表了数篇相关黄热病毒的最新研究成果。凭着沉淀丰厚的病毒学专业知识，他对一代溶瘤病毒的诸多弊端有着深刻认识。为了克服溶瘤病毒作为生物药的缺陷（包括致病性、免疫原性和受染组织细胞的局限性)，余力博士通过基因工程技术，自主研发了黄热病毒属载体平台，用于免疫治疗肿瘤的二代溶瘤病毒生物药物。

 

也是这份特殊的研究成果，让余力博士找到了一种能够进行广谱实体瘤治疗的新型免疫生物疗法，该疗法具有溶瘤病毒和CAR-T疗法的双重治疗原理，有望成为未来绝大部分实体瘤患者的福音。“看到国内的肿瘤创新药研发现状，些许令人遗憾。三大常规治疗肿瘤, 仍然有56%的肿瘤患者依旧不能实现完全康复，现有的几大热门生物疗法也存在许多缺陷，难以根治肿瘤。我想把我初步研发的成果带回国内，作为一种肿瘤创新药开发，为国家的健康事业贡献一份力。”余力博士表示。

 

也是基于这种考虑，2018年年底，余力博士辞去了FDA的疫苗评审官员一职，在2018年12月正式成立了四川安可康生物医药有限公司（简称：安可康生物）。截至今天，一年不到的时间里，安可康生物已经完成了动物肿瘤模型大部分的疗效测试，并且试验结果非常可观，公司正在进行药物的安全性评价和准备进入临床一期实验的申报工作。

 

攻克一代溶瘤病毒不足，携带共刺激分子, 打通激活T细胞免疫反应双信号通路

 

1999年，新西兰惠灵顿马拉汉医学研究所（Malaghan Institute of Medical Research）发布了《The role of B7 costimulation in T-cell immunity（B7共刺激分子在T细胞免疫中的作用）》一文，首次提到了“共刺激分子”在激活T细胞中的作用，除了常规的抗原性信号（antigenic signal），还需要“共刺激”信号（“costimulatory”signal）的参与，双信号共同作用才能激活T细胞。没有共刺激信号的T细胞处于无能（anergy）状态，不能对肿瘤抗原产生免疫反应。

 

双信号成为激活T细胞的必要条件，这是安可康生物新型生物疗法的核心作用原理之一。因为其结合了溶瘤病毒和CAR-T疗法的双重治疗原理, 这种新型生物疗法命名为“双矛”。

 

CAR-T与双矛的对比

 

想要了解余力博士研制的双矛，首先我们需要从余力博士的看家本领“疫苗”出发。病毒疫苗是一类减毒活的或灭活的病毒制品，在注射进人体后刺激抗体产生和刺激人体免疫系统产生相应的记忆细胞。当再次遭遇该病毒时，免疫系统就能做出迅速反应消灭病毒。溶瘤病毒是一种特殊的能够用于治疗肿瘤的病毒，该病毒进入人体后也会引发免疫反应。同理，当溶瘤病毒作为治疗药物再次进入人体时，机体免疫系统的记忆细胞就会将其快速识别，联合相关免疫细胞消灭掉病毒，从而导致溶瘤病毒的疗效大大降低。这个过程又可称之为对溶瘤病毒的耐药性。

 

如何避免溶瘤病毒免疫原性，是余力博士在FDA时曾经研究的课题。病毒的免疫原性取决于病毒的外壳（包膜蛋白）被相应记忆细胞识别的程度，我们如果给病毒每次都换个‘壳’，就能避开其免疫原性。余力博士介绍道:“我们采取基因工程，通过改变病毒包膜的方法，打造出含有不同血清型病毒来源的包膜蛋白杂交型病毒，因而避免单一用药的耐药性和免疫原性问题。”

 

避免了一代溶瘤病毒免疫原性的弊端，这只是双矛的第一步。余力博士将共刺激分子相应的基因片段通过基因工程的方法插入到病毒载体上，将其注射进患者肿瘤部位。值得一提的是，免疫系统中的共刺激分子由B细胞产生，并与T细胞存在一对一配体/受体关系。为了实现双信号的共同作用从而激活T细胞, 安可康生物做的就是让原本在B细胞产生的共刺激分子, 通过病毒载体移植到肿瘤细胞内产生，让肿瘤同时产生“共刺激信号”和“肿瘤抗原信号”，激活T细胞对肿瘤进行特异性攻击, 并激活机体整个免疫系统来对抗多位点肿瘤、转移肿瘤和肿瘤复发, 实现根治肿瘤目的。

 

选择黄热病毒为载体，实现实体瘤的广谱治疗

 

溶瘤病毒在癌细胞中自我复制时，裂解癌细胞并同时表达T细胞共激活因子，且主要通过后者来激活肿瘤微环境内无能T细胞，诱导系统免疫反应对癌细胞进行杀伤和清除，以根治肿瘤，这是双矛的抗癌机制。

 

安可康生物选择的病毒载体是黄热病毒属，包含有“多个血清型病毒株”，交叉使用不同血清型疫苗株，可避免产生耐药性。这类病毒能够感染上皮细胞，感染范围广。这里值得一提的是，癌症组织病理分型中约有80-90%实体瘤属于上皮细胞病变，而血液和淋巴系统” 血癌”仅占比全癌种的7%，剩余约1%的癌症属于结缔组织细胞病变。

 

采取能够广泛感染上皮细胞的黄热病毒，意味着双矛能够对80-90%的实体瘤实现广谱治疗。这相较于目前热门的CAR-T疗法或免疫检查点抑制剂的竞争优势不言而喻。

 

免疫检查点抑制剂只能针对特定基因型肿瘤产生作用，治疗范围狭窄，目前仅有15%实体瘤细胞和50%淋巴瘤能产生PD1/PD-L1或CTLA-4。使用免疫检查点抑制剂的肿瘤患者也需要多次给药，不仅费用昂贵，还容易产生耐药性。而CAR-T疗法需要体外激活T细胞，治疗过程复杂，多为个体治疗，价格昂贵对白血病效果显著，但实体瘤效果有待提高。

 

相比之下，双矛可以避开耐药性, 2到3次注射给药。 制备工艺简单, 治疗成本较低。以DNA质粒进行瘤内注射，对实体瘤治疗的广谱功效显著。

 

目前，安可康生物动物药效实验证明，双矛药物产品中可达到>45%-80%的抑制肿瘤生长效率。安可康生物将开展进一步药效研究和药物的安全性评价，并预计在一年内申请并完成新药临床一期试验。

 

据悉，安可康生物目前已启动了新一轮融资计划，计划筹集资金2000万元的A轮融资，主要用于双矛临床前安评，以及申请并完成中国地区新药临床一期试验，本轮融资由四川中君亚泰担任财务顾问。