神经内分泌肿瘤（NENs）治疗策略！

神经内分泌肿瘤（NENs）是一类起源于干细胞，具有神经内分泌标志物的、产生生物活性胺和（或）多肽激素的肿瘤。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤发病率居第1位，其次是源于肺，其他的还可见于喉、胸腺，肾上腺、膀胱、子宫颈、卵巢、皮肤、前列腺等部位。

目前有一项关于索凡替尼治疗晚期胰腺/非胰腺神经内分泌肿瘤患者的二项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期研究正在开展！复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

一、诊断要点

（一）临床表现

神经内分泌细胞在胃肠道、肺支气管等组织器官中普遍存在，因为类型各异，NENs的症状和体征不典型，临床表现多样。大多数NENs患者发现较晚，确诊时已经出现局部扩散和（或）远处转移，失去了根治手术的机会。

1.激素分泌相关症状

（1）胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）：常见的有胰岛素瘤和胃泌素瘤；比较罕见的包括胰高糖素瘤，生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤（VIP）、分泌促肾上腺皮质激素和导致库欣综合征的NETs(ACTHomas)等，详见下图。

表1 pNENs激素相关临床表现

（2）类癌综合征：因分泌的激素引起的皮肤潮红、发绀、肠痉挛、腹泻等一系列症状，往往具有典型的阵发性皮肤血管性症状。

2.非特异型症状

肿瘤部位不同，可以出现相应的症状，如便血、咳嗽、咳痰等，当肿瘤体积增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫或侵犯周围脏器的相关症状，如消化道梗阻和黄疸，也可能出现转移相关的症状。

（二）辅助检查

1.病理学检查

（1）病理学分级：NENs应当按照组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。胃肠胰神经内分泌肿瘤增殖活性的分级推荐采用核分裂象数和（或）Ki-67标记率两项指标，分级标准见下表2。

表2 2010 WHO神经内分泌肿瘤分级

表3为2010年WHO版NENs分级与以往欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）及北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）分级的比较。

表3 不同分级系统的比较

目前对于组织学上分化好而Ki-67标记率高（20%~50%）的神经内分泌肿瘤，推荐诊断为高增值活性的NET（NET G3）,这部分患者的生物学行为与G2及分化差的G3均有所不同。

肺及胸腺神经内分泌肿瘤的分级以核分裂象数为标准，可以分为典型类癌（TC）、非典型类癌（AC）、大细胞肺神经内分泌癌（LCNEC）、小细胞肺癌（SCLC）。目前的WHO的分类见表4。

表4 肺及胸腺神经内分泌肿瘤分级

（2）免疫组化：免疫组化检查必须包括血清嗜铬粒蛋白（CgA）和突触素（Syn）。可选的检查项目包括：CD56,特定激素、生长抑素受体2亚型、淋巴血管标记物和p53、生长抑素受体（SSTR）、6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）等。

2.实验室检查

CgA是NENs中最常用、最有效的肿瘤标志物，可以用于指导治疗、评估疗效。

CgA升高可能提示预后较差。通过CgA诊断NENs的敏感性和特异性可达70%~90%。尿5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）的过度分泌是NENs特异性的生化指标，用于检测类癌症综合征的灵敏度为100%，特异度为85%~90%。但尿5- HIAA作为疗效预测因子尚无证据。NSE在神经内分泌肿瘤中的阳性率可达90.9%，血NSN在G1/G2 NENs中没有明确的诊断价值，主要用于协助NEC的诊断。其他如可通过72 h 饥饿测试诊断胰岛素瘤；怀疑胃泌素瘤的患者检测促胃液素；怀疑胰岛高糖瘤应当检测胰岛高糖素等。

3.影像学检查

肿瘤的位置及转移情况是决定能否根治性切除的关键。目前推荐的影像学检查手段包括常规的CT、MRI、超声、生长抑素受体显像（SRS）、超声内镜（EUS）、术中超声及选择性血管造影等。

（1）常规检测手段：常规的检测手段包括增强CT、MRI、超声及EUS。CT和MRI的灵敏度可达80%。而EUS在pNENs的诊断过程中可发现常规超声不能诊断的胰腺微小肿瘤。

（2）特殊检测手段：SRS首选用于判断肿瘤的分期、肝转移和其他远处转移，但SRS检测局限期胰岛素瘤的灵敏度会大大下降。PET，尤其是68镓标记生长素类似物的PET，较SRS以及其他检测手段更为灵敏，对NETs的检测具有很高特异性。而F18标记葡萄糖的PET-CT对于分化好的肿瘤敏感性低，但对于侵袭性强、分化差的NEC有一定诊断作用。怀疑是胰岛素瘤和胃泌素瘤的患者，可采用选择性血管造影、经动脉钙剂刺激肝静脉取血检测促胃液素、胰岛素等手段帮助诊断，但这些检查的创伤性较大，建议在经验丰富的中心开展。

（三）分期

神经内分泌细胞可以起源于许多组织器官，目前还没有统一的分期标准。国际上常用的四大NENs共识采用AJCC分期，TNM分期等，不同部位之间分期存在差异，在哪种分期能准确地评估病情、判断预后仍需进一步证实。

二、治疗原则

手术是早期、病灶局限NET患者的主要治疗方式，包括能达到R0切除的肝转移灶根治术以及可以达到90%以上肝转移病灶切除的件瘤术。而内科治疗一般用于不能手术和复发转移的患者，包括生物治疗、化疗、靶向治疗等。化疗主要用于G3患者及部分标准治疗失败的G2患者，靶向治疗主要用于低中级别的NET治疗，而生物治疗可单独用于低、中级别NET患者的治疗，也可与化疗或靶向药物联合用于控制症状。

针对R0/R1切除术后的辅助治疗，目前尚无大规模的询证医学证据证明SSA、化疗、分子靶向药物能使患者获益，故不推荐对根治术后的G1/G2患者行辅助性的药物治疗。对于根治术后的G3患者，原则上建议按照相应部位腺癌的原则选择辅助治疗人群。但目前国外有专家认为对于高增值活性的NET，即使无淋巴结转移或脉管癌栓等高危因素存在，也推荐术后行辅助治疗；辅助治疗包括全身治疗和（或）局部放疗；辅助化疗推荐采用EP/EC 方案。而对于减瘤术后的患者，应当按晚期NENs患者的治疗策略进行全身以及局部治疗。

三、治疗策略

（一）手术治疗

手术是局限期肿瘤的主要治疗手段，根治性切除+淋巴结清扫为首选的治疗方式。

但是，针对不同部位、不同级别、不同大小以及是否具有功能性、是否有肝或肝外转移等情况，是否进行手术治疗以及采取何种术式仍然有很多争议。针对分化好的中低级别的神经内分泌瘤、切除肿瘤的同时尽可能避免广泛的组织器官损伤，应在充分评估的基础上衡量利弊，慎重做出选择。对于原发部位为肠胃的早期神经内分泌肿瘤患者，内镜下切除也是根治性治疗的手段之一。

（二）肝转移灶的局部治疗

肝脏是神经内分泌肿瘤的常见转移部位，尤其是肠胃胰神经内分泌肿瘤。单一的转移灶可以进行肝叶切除或不规则的转移瘤切除术。针对多发肝转移或无法手术切除的肝脏转移灶，可以考虑采用局部治疗的方法，包括肝动脉栓塞、肝动脉栓塞化疗、射频消融治疗、微波消融治疗、选择性内放射治疗等，可有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善患者的生活质量。目前，针对肝转移的局部治疗尚缺乏前瞻性研究，而其他部位转移灶的局部治疗尚未达成共识。医师可根据临床经验在控制全身病灶的前提下考虑局部治疗，这些局部治疗通常会与全身治疗联合进行。

（三）放疗

肽受体放射性核素治疗（PRRT）是通过在SSA上连接放射性核素直接作用于肿瘤细胞，用于奥曲肽显像有高摄取的患者，其作用是通过奥曲肽将放射性核素与肿瘤细胞结合，起到杀伤肿瘤细胞的作用。若SRS提示病灶有放射性摄取时，PRRT可作为一种治疗选择。临床常用来标记SSA的放射性核素主要有90Y和177Lu。建议将PRRT作为二线治疗。目前我国尚无医院开展此项目。

（四）药物治疗

1.抗增殖治疗

（1）生物治疗：目前临床上常用的生长抑素类似物包括奥曲肽LAR及兰瑞肽。无论是疾病进展较为缓慢或未进展的NETs（推荐Ki-67＜10%＝均可采用SSA类药物进行抗增殖的治疗。

在干扰素的治疗中，α干扰素单药或联合奥曲肽治疗进展期神经内分泌肿瘤的研究很多，临床有一定的疗效，但因为毒性，尤其是对于肝脏转移患者的毒性较大，常用于标准治疗失败的患者。

（2）全身化疗：化疗在圣经内分泌肿瘤治疗中的地位和适应症一直存在争议。对于分化差的神经内分泌肿癌，目前首选的治疗方案是铂类联合依托泊苷。建议对于Ki-67＞55%首选EP/EC，而Ki-67＜55%的NEC可以考虑如替莫唑胺为主的方案，同时建议结合分化程度进行选择。目前无标准二线治疗方案。氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案也可以作为二线治疗的选择。

（3）靶向治疗

1）舒尼替尼：舒尼替尼是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，可抑制包括血管内皮生长因子受体与血小板源性生长因子受体在内的至少9种受体络氨酸激酶。舒尼替尼可用于无法切除的局部晚期或转移性pNETs。最常见的不良反应包括：疲劳、乏力、腹泻、恶心、黏膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、皮疹、手足综合征、皮肤颜色改变、味觉改变、厌实和出血。

2）依维莫司：依维莫司是一种口服的mTOR 抑制剂。可用于无法切除的局部晚期或转移性pNETS以及胰腺以外的NETs。最常见的不良反应包括：口腔炎、感染、乏力、腹泻、腹痛，其中需要特别注意的是依维莫司相关的非感染性肺炎。

3）其他药物：抗血管生成药物及两种不同作用通路的药物的联合治疗更为大家所关注，近年来开展了多项临床研究，如pazopanib、阿西替尼、索凡替尼以及贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶/链脲霉素、依维莫司联合帕瑞肽、雷帕霉素联合贝伐珠单抗、替莫唑胺联合卡培他滨等。

综上，对于肿瘤负荷较小、侵袭性较弱的NETs建议采用SSA治疗；对于肿瘤负荷较小大，侵袭性强的肿瘤应首选化疗。另外，由于化疗的有效率较SSA以及靶向治疗更高，所以，对于局部晚期的术前新辅助治疗以及肿瘤负荷大引起相关症状的患者，应首选化疗；靶向治疗的适应人群较宽，对于不适合化疗或局部治疗的患者，靶向治疗科作为一线治疗。

2.控制症状的治疗

SSA对于功能性神经内分泌瘤患者的症状控制疗效显著，尤其对于胰高糖素瘤、生长激素瘤以及VIP瘤患者。此外mTOR抑制剂、糖皮质激素及α干扰素也对某些患者有效。针对不同的激素可使用相应的拮抗剂抑制其分泌，如组胺H2受体抑制剂和PPI能控制胃酸过量分泌引起的ZES，二氮嗪控制胰岛素瘤患者的血糖水平。局部治疗也可取得较好的效果。

表5 可选择的一线治疗方案

以上内容来源《肿瘤内科诊治策略》第3版