路易体痴呆

Lewy小体痴呆（dementiawithLewybodies,DLB）是一种神经系统变性疾病，临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状。自从1961年Okazaki等首次提出后，有关Lewy小体痴呆的报道不断增加。这在某种程度上要归功于组织学技术的发展，特别是核小体表面蛋白免疫组化染色技术和最近的所有nuclein染色技术，使得大脑皮层的染色比以前更为清晰可见。在过去的文献中，曾用过多种术语描述DLB，包括皮质路易体病（corticalLewybodydisease）、老年痴呆路易体型（seniledementiaofLewybodytype）和阿尔茨海默病路易体变异型（LewybodyvariantofAlzheimer’sdisease）等，现今统一的名称是Lewy小体痴呆。
过去DLB曾被认为是一种少见的痴呆类型。至上世纪八十年代末期，抗泛素染色技术的发展才使人们意识到该型痴呆并不少见。随后人们发现，约有15-20%老年期痴呆死后经尸检证实生前罹患DLB。这使人们在1996年达成了首个国际公认的诊断共识。1999年该标准又得以修正。总体而言，这些诊断标准对DLB的识别特异度高（79~100%，平均92%），敏感性低（0~83%，平均49%）。最新的国际诊断标准是2005年McKeith等在国际会议上达成的共识（见表1）。该标准在临床和病理学诊断上延续了96年和99年的标准，在支持性证据上作了大量补充，同时也加入了近年临床和基础研究在该疾病领域的相关进展，以期提高识别DLB的敏感度。
病理表现及发病机制
顾名思义，Lewy小体痴呆最主要的病理学表现即为皮质和皮质下大量的Lewy小体（Lewybody,LB）。Lewy小体是神经元胞质内球形、嗜酸性的小体，主要由α-共核蛋白（α-synuclein）、泛素、补体蛋白、微丝、微管等组成，分布于脑干、边缘系统及新皮层等。研究发现，LB的累及部位较LB绝对计数与疾病严重度更为相关。除Lewy小体外，DLB中还可出现轴索改变——Lewy突起（Lewyneurites，LN）。LB与LN均可用α-synuclein免疫组织化学方法检测，根据损害严重程度不同还可进行半定量分级（见图１）。此外，神经元脱失、淀粉样沉积斑块、脑萎缩等也在DLB中不同程度地存在。
    有关Lewy小体在DLB发病机制中扮演的角色，目前主要有三个学说：1、LB对神经元的毒性作用导致细胞死亡、皮质萎缩；2、破坏突触正常传递功能，导致皮质失联络；3、神经元活性代偿性兴奋过度，糖代谢长期增高，最终导致功能失常。
临床表现
    DLB的核心症状主要有：波动的认知功能、反复发作形象生动的视幻觉、自发的帕金森综合征。其他具有提示性价值的表现还有：快动眼相睡眠期行为障碍、神经阻断剂的高度敏感性、功能神经影像学显示纹状体多巴胺转运体摄取减少。
1、认知波动
    DLB的认知损害最主要的特点是其波动性。病人的认知功能在正常与异常之间波动，觉醒状态和注意力的波动使患者时而模糊时而清醒。对症状波动的客观评价是实践中面临的一大难题。目前应用较多的有：适用于资深临床医师的“临床医师波动评定量表”（TheClinicianAssessmentofFluctuationscale）、适用于初级医师的“一日波动评定量表”（OneDayFluctuationAssessmentscale）以及由看护者完成的“梅欧波动综合量表”（MayoFluctuationsCompositeScale）。据报道，对波动症状的现有评价手段的评定员间信度仍然较低，因此采用统一的评价工具并对临床医师进行规范化培训是未来趋势。

2、视幻觉
反复出现、形象具体的视幻觉是诊断DLB最重要的证据之一，并且在疾病早期多已存在。神经精神量表（NeuropsychiatricInventory,NPI）是目前最常用的评价手段，不仅应用于疾病的筛查，对该类症状的出现频率及严重度的评价也很有价值。然而，NPI是基于看护者提供的信息完成的，后者往往在患者视幻觉相当严重时方才察觉，因此常常低估了实际病情。而轻中度患者本人大多能提供视幻觉信息，对其本人的问询也相当重要。2006年McKeith等以IP-VHI（InstituteofPsychiatryVisualHallucinationInterview）为评价工具，分析患者自述的视幻觉发生频率、持续时间及内容。结果发现，DLB和PDD患者的视幻觉通常每日均出现，每次持续数分钟，内容常为不愉快的，多为动物或人。研究还发现，出现视幻觉症状的DLB患者与无视幻觉的病人相比，视觉感知功能损害更为突出。此外，视幻觉的出现与颞叶前部、下部以及杏仁体的Lewy体密度有关。还有学者认为，该类症状与皮层胆碱能通路的活性减低密切相关，因此更可能从胆碱能治疗中获益。
    伴随视幻觉存在的其他症状还有情感淡漠、睡眠障碍及焦虑，这些常对患者的生活造成很大困扰，也值得重视并加以治疗。
3、锥体外系综合征
锥体外系综合征（extrapyramidalsyndrome,EPS）是DLB的三大核心症状之一，其严重程度与同等年龄伴或不伴痴呆的帕金森病患者相当。姿位不稳、步态障碍、面具脸等中线部位的症状常较显著，静止性震颤则较少见。与帕金森病相同，可用UPDRS、H&Y分级等评价DLB患者的锥体外系症状。但这些患者对L-多巴治疗的效果通常不及单纯帕金森病患者。分析原因，这可能与其内源性纹状体退行性变有关。此外也提示DLB患者的部分帕金森症状可能并非多巴起源。
4、睡眠期行为异常
2006年Boddy等应用Epworth睡眠量表（ESS）和Pittsburgh睡眠质量指数（PSQI）比较发现，与AD比较，DLB患者的睡眠质量更差，主要表现为REM期睡眠行为异常（RBD），常在痴呆及帕金森综合征起病前多年即已存在。患者常经历生动而恐怖的梦境，并伴呓语、剧烈运动。男性多于女性，使用氯硝西泮多能改善。醒后本人通常不能回忆，对同睡者的问询较为重要。由于帕金森病、多系统萎缩患者也常有RBD存在，有人认为这可能系共核蛋白病的共同表现。
5、神经阻断剂高度敏感性
Ballard等1998年报道，约有33%的DLB患者对神经阻断剂呈现高敏反应，主要表现为骤然发生的帕金森综合征加重、意识状态的改变、恶性高热等，具有极高的致残率和致死率。因此，对该类患者应避免使用神经阻断剂尤其是D2受体阻断剂。但仍有近半数的DLB患者使用经典或非经典抗精神病药物治疗时并不出现上述高敏反应。应当注意的是，对抗精神病药物治疗的耐受性并不能除外DLB诊断，但对该类治疗的高敏感性则高度提示DLB。
6、多巴胺转运体显像
多巴胺转运体（DAT）的功能显像技术的发展，为人们观察黑质纹状体多巴胺系统提供了新的手段。目前，已有多种DAT特异性配体应用于科研及临床，如：FP-CIT、β-CIT、IPT、TRODAT等。在帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹等疾病中，DAT显像均有异常。同样，DLB患者中，黑质纹状体系统的多巴胺转运体摄取亦有减少。Colloby等还发现，多巴能系统活性的减低程度与临床认知及运动功能的缺损呈现良好的相关性。而在AD患者中，DAT显像则为正常。因此，该项检查可用于DLB与AD的鉴别诊断。
此外，还有许多临床表现与DLB密切相关（见表1），限于篇幅，本文不作一一详述。
辅助检查
    迄今为止，尚无遗传学或生物化学标志物可作DLB诊断的依据。除了前文提及的DAT显像外，其它影像学检查如MRI颞叶体积的测量、SPECT/PET局部脑血流及代谢检查也是比较可靠的辅助检查手段。MRI上海马及颞叶中部结构的相对保留、壳核萎缩、SPECT/PET上灌注及代谢低下的非萎缩枕叶，对DLB的诊断均有一定的提示意义。此外，123I-MIBG心肌显像对AD和DLB的鉴别也具有较高的敏感性及特异性，但该结果尚需更大样本研究的验证。
鉴别诊断
    DLB临床诊断的特异度和敏感度还不高，存在许多鉴别诊断问题，其中最主要的是与帕金森病痴呆和AD鉴别：
1、帕金森病痴呆（Parkinson’sdiseasedementia,PDD）
PDD与DLB在临床和病理表现上均有许多重叠。反复的视幻觉发作在两种疾病中均较常见。许多帕金森病患者在疾病晚期均可出现认知功能的损害，但痴呆表现通常在运动症状10年甚至更长时间以后方才出现。然而，除了症状出现次序、起病年龄的不同以及对L-多巴制剂反应的些微差别外，DLB与PDD患者在认知损害领域、神经心理学表现、睡眠障碍、自主神经功能损害、