胰腺神经内分泌肿瘤是胰腺癌吗？胰头的神经内分泌肿瘤该如...

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumor, PNET）是源于神经内分泌系统多能干细胞的一类异质性肿瘤，占胰腺肿瘤的3%左右，人群发病率约为 1/10 万。胰腺神经内分泌肿瘤是一种高度异质性的肿瘤，生长缓慢，通常我们将其归为低度恶性的肿瘤，一般预后较好。胰腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤的病因、影像学表现和肿瘤标志物、治疗和预后差异很大。胰腺癌是起源于胰腺导管上皮的肿瘤，是一种高度恶性的消化系统肿瘤，不做治疗5年生存率低于8%。而胰腺神经内分泌肿瘤，不做治疗5年生存率可达65％。经过系统、科学治疗，胰腺神经内分泌肿瘤患者可以获得长期存活。下面结合一个4年前的病例来分析一下该病。北京医院普外科刘燕南

周XX，女性，62岁，主因：“发现胰腺占位2周余”入院。

现病史：患者于2015年12月3日因"膝关节骨关节炎"于我院骨科行右膝关节置换术，住院期间行腹部B超检查提示：胰头右侧低回声边界清楚绕行血流丰富包块，间质瘤可能性大。2015-12-15行腹部CT检查提示：1、胰头部异常强化占位，神经内分泌肿瘤可能，必要时MR检查；2、左肾下极小囊肿；3、肝内钙化灶。建议普外科会诊。患者及家属为求进一步诊治遂入我院。门诊以：“胰头占位”收入我科。起病以来一般情况可，精神状态良好，体力情况良好，食欲食量良好，睡眠情况良好，体重无明显变化，大便正常，小便正常。

既往病史：否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，2015-12-04行右膝人工关节置换术。否认外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。

查体：皮肤、巩膜无黄染，腹部平坦，无腹肌紧张，无压痛、反跳痛，Murphy sign （-），无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及，胆囊肋下未触及。腹部叩诊鼓音，移动性浊音 （-），肝区叩击痛 （-），肠鸣音正常，4次/分。

辅助检查：2015年12月15日：CT：1、胰头部异常强化占位，神经内分泌肿瘤可能，必要时MR检查；2、左肾下极小囊肿；3、肝内钙化灶。

经过增强CT检查，确定胰头血供丰富的肿瘤约4cm大小，确认为神经内分泌肿瘤。由于肿瘤位于胰头，与十二指肠、胆管、胰管关系密切，难以局部肿瘤完整切除，所以我们为其实施了胰十二指肠切除术。术中我们发现胰头钩突部可触及直径5cm大小的肿物，尚可推动。我们为其切除了远端2/3胃、十二指肠、胆总管、胆囊、胰头，重建了胰肠、胆肠、胃肠吻合，手术过程顺利，术中出血300ml。手术切除标本送病理检查。

术后恢复顺利，术后第11天患者康复出院。术后病理显示Ki67 1-2%阳性，确定为胰腺神经内分泌肿瘤G1期，不用做如何放疗、化疗。术后规律随访，4年后，2019年12月来门诊复查时，复查CT未见肿瘤复发。

胰腺神经内分泌肿瘤中，约 10%为遗传性的，主要呈现常染色体显性遗传，主要是因为抑癌基因的遗传性缺失引起的，比如多发性内分泌肿瘤 I 型(MEN1)、希佩尔林道 (VHL)综合征、I 型神经纤维瘤病（NF-1）、结节性硬化(TSC)等。其中 MEN1 型最常见，约占 30-80%，VHL 综合征约占 20%，NF-1 型约占 10%，而 TSC 型约占 1%。其余90%的 是散发性的，主要的发病机制目前没有研究清楚。

根据胰腺神经内分泌肿瘤的激素分泌情况及是否有临床表现，可将其分为功能性和非功能性神经内分泌肿瘤两类。其中功能性神经内分泌肿瘤主要是指肿瘤本身可以引起过量激素的分泌，并且引起一些与该激素相关的临床症状，约占全部胰腺神经内分泌肿瘤的 40-55%，主要包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤和生长抑素瘤等。但并非所有产生激素的神经内分泌肿瘤都会引起激素分泌过多的相关症状。

非功能性神经内分泌肿瘤是指不分泌激素或分泌各种激素但不引起明显的临床激素相关综合征。非功能性 PNET 的临床表现缺乏特异性，早期常常难以发现，其临床表现是因肿瘤形成包块或转移而出现症状或体征，如疼痛、可触及的腹部肿块、吞咽困难、呕吐、胃肠道出血、肠梗阻、贫血、肝外胆管阻塞引起黄疸、主胰管受压引起急性胰腺炎等，发生肝脏转移时还可引起黄疸、食欲下降等；通常出现症状时已经处于病程晚期，肿瘤对局部有压迫或已经有局部侵犯和远处转移，常见的转移部位是肝脏(40% -93%)，其次是骨骼(12%- 20%)和肺(8%- 10%。然而近年来，由于影像学技术的进步，在无症状的非功能性神经内分泌肿瘤患者中，该病的诊断率逐渐增加。与非功能性神经内分泌肿瘤相比，功能性神经内分泌肿瘤通常发生于在年轻患者，诊断时处于病程早期，肿瘤体积较小，并且没有转移，出现这种情况的原因可能是功能性神经内分泌肿瘤早期就出现明显的临床症状有关系。

在影像学检查中，胰腺神经内分泌肿瘤通常表现为实性富血供块。胰腺神经内分泌肿瘤通常是边缘良好、边缘锐利的低回声肿块。在 CT 检查中，胰腺神经内分泌肿瘤在造影前阶段通常表现为或多或少均匀等密度或稍低密度、界限明确的肿块。造影剂注射后，在动脉期，它们往往呈现均匀或不均匀的高致密，通常可以用对邻近实质的再显影很好地描述，而在门脉期，由于它们的血管化，它们是高致密或等密度的。在 MRI 上，它们通常表现为定义明确的圆形肿块，T1 加权序列表现为低密度，T2 加权序列表现为高强度，通过脂肪抑制技术可以更好地显示。因为维度越大，它们可能就越不均匀。静脉造影剂给药后，典型表现为动脉期富血供性，门脉期等或轻度富血供性。与 MRI 相比，CT 对原发性胰腺肿瘤的检测灵敏度较低，但特异性较高。对于肝脏转移瘤的评估，MRI 是首选，因为与 MRI 相比，20%的肝脏转移瘤在 CT 检查中漏诊。大多数胰腺神经内分泌肿瘤（胰岛素瘤和低分化肿瘤外），通常细胞膜上有大量生长抑素受体(somatostatin receptor, SSRs)，通过放射性核素标记的生长抑素显像（生长抑素受体闪烁显像）可以检测原发肿瘤和转移性病变。PET/CT 有助于评估胰腺神经内分泌肿瘤和远处转移，术前监测和监测治疗反应。胃镜下超声内镜检查可提供胰腺实质、导管系统和血管系统的信息。操作者还可以评估邻近淋巴结病变和转移性疾病。超声内镜在胰腺神经内分泌肿瘤的诊断中敏感性达到80%～90%，可清晰显示直径小于 1cm 的胰腺肿瘤。通过超声内镜检查引导的细针穿刺(fine needle aspiration, FNA)或细针穿刺活检，可对原发性病变、可疑淋巴结及可能的转移酶进行取样，进行细胞学、组织学和免疫组化评价。

实验室检验方法目前应用最广泛的实验室标记物是：嗜铬粒蛋白 A（Cg A）、神经特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)和胰腺多肽。胰腺神经内分泌肿瘤患者血液检查以上标志物会升高。

手术切除对于功能性和非功能性肿瘤胰腺神经内分泌肿瘤都是首选治疗方式。手术治疗与非手术治疗相比，通常有更好地预后。对于可以完全切除的胰腺神经内分泌肿瘤患者，应行根治性切除术。对于合并转移灶的患者，应尽可能将原发病灶及转移灶一起切除。其中，肝转移在胰腺神经内分泌肿瘤患者中很常见，在最初诊断时高达 60%。如果手术可以切除大部分转移瘤体积(> 90%)，可以考虑同时或分期切除原发病灶和肝转移。手术的适应症主要包括：分化良好的G1/ G2胰腺神经内分泌肿瘤，无远处淋巴结转移，无肝外转移，无弥漫性腹膜转移，无心功能障碍。对于肿瘤位置不同，采用不同的手术方式。胰头神经内分泌肿瘤，可以采用胰十二指肠切除、或保留十二指肠的胰头切除手术，胰体尾肿瘤，可以采用胰体尾切除，胰中段肿瘤，可以挖除或胰中段切除。尽管肿瘤复发率较高，但是患者的 5 年生存率接近 85%，说明这种手术方法依然可以取得较好的预后。

对于G1、G2期患者术后不必接受放疗或化疗治疗。对于G3期患者，应该建议进行替莫唑胺、西罗莫司等等靶向药物、化疗药物治疗。对于肿瘤晚期患者或无法耐受手术的胰腺神经内分泌肿瘤患者，可以接受生长抑素治疗，或替莫唑胺、西罗莫司等等靶向药物、化疗药物治疗。

尽管胰腺神经内分泌肿瘤的生长和进展缓慢，但转移并不少见，因而降低了总体生存率。在所有 PNET 患者中，5 年和 10 年生存率分别约为 65%和 45%，而接受手术治疗的患者5 年可以达到80%以上。所以合理正规的治疗，是胰腺神经内分泌肿瘤长期存活的关键。

北京医院 普通外科 刘燕南 主任医师、副教授

北京医院 门诊时间：周二上午、周五上午