治疗指南 | 超过10%的肺鳞癌患者有可能从靶向治疗获益

今年世界肺癌大会（WCLC2017）上发表了一个肺鳞癌患者基因组分析的研究，研究通过对958例肺鳞癌进行全基因组分析，获得了肺鳞癌致癌基因突变频率，还发现了一个新的潜在致癌基因突变PTCH1。

01哪些肺鳞癌患者可以接受靶向治疗？
肺鳞癌一般来说较少有驱动基因突变，所以肺鳞癌患者总体上从靶向治疗获益较少，但随着技术进步，全基因测序成本越来越低，我们有可能从肺鳞癌患者中筛选出适合靶向治疗的患者，实现精准治疗。

02  超过10%的肺鳞癌患者有可能从靶向治疗获益
肺鳞癌致癌基因突变频率如下表
致癌基因突变
突变频率
对应药物
KRAS
8%
无
EGFR
6.8%
吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼
MET
3.4%
卡帕替尼(INC280)、沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼
BRAF
1.9%
达拉菲尼联合曲美替尼
ALK
低于1%
克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、洛拉替尼
ROS1
低于1%
克唑替尼、洛拉替尼
RET
低于1%
卡博替尼、凡德他尼、乐伐替尼、艾乐替尼
PTCH1
2.6%
Vismodegib

从表中可见肺鳞癌患者中超过10%的患者有主导的致癌基因突变，虽然比腺癌低很多，但这部分患者有可能从靶向治疗获益。

NCCN指南亦推荐通过穿刺小标本确诊的肺鳞癌和腺鳞混合癌患者进行全面的基因检测。

03  有药可治的肺鳞癌新靶点PTCH1
研究人员发现在基底细胞样肺鳞癌患者PTCH1突变频率更高，达11%。那么这个PTCH1突变有没有靶向药抑制呢？

答案是有的，而且已经上市5年多了，这个药就是Vismodegib(维莫德吉)。

PTCH1突变会引起“刺猬”通路的持续激活，刺激癌细胞增殖，而Vismodegib则可以抑制“刺猬”通路的持续激活，从而阻止癌细胞继续增殖。

早在2012年初Vismodegib就已经被美国食物及药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期皮肤基底细胞癌。

Vsmodegib最常见不良反应(发生率≥10%)有肌肉痉挛，脱发，味觉障碍，体重减轻，疲乏，恶心，腹泻，食欲减退，便秘，关节痛，呕吐，和完全丧失味觉。

虽然Vismodegib还没有开展治疗肺鳞癌的临床试验，但研究人员还是向我们提供了两个Vismodegib治疗肺鳞癌的案例。

病例1
77岁男性，年吸烟量40包，确诊转移性基底细胞样肺鳞癌，携带PTCH1s799fs*29突变，接受Vismodegib治疗后获得了长达1年的完全缓解，就是说肿瘤在接受治疗后的1年时间内一直处于完全消失的状态。

病例2
69岁男性，低分化鳞癌，携带PTCH1W197*和W460*突变，接受Vismodegib治疗，肿瘤部分缓解达7个月。

当患者Vismodegib耐药进展后再次活检后发现PTCH1突变仍然存在，但染色体11q13区域存在包括了CCND1/FGF3/FGF4/FGF19基因的扩增。

这提示联合CDK或FGFR抑制剂可能是克服这例患者Vismodegib耐药的选择之一。

这两个案例显示Vismodegib治疗PTCH1突变的肺鳞癌有很好的潜力，值得开展临床试验验证疗效。

临床启示
全面的基因检测对鳞癌患者同样重要，因为这有可能是可以带领患者走出绝境的地图。

就像前述的案例，一个是基底细胞样肺鳞癌，一个是低分化鳞癌，预后并不好，但基因检测发现PTCH1突变。

医生据此创新性地应用治疗皮肤癌的Vismodegib治疗肺鳞癌，取得了良好的疗效。

当然还需要提醒，任何超说明书用药均应在有经验的肿瘤专科医生指导下进行。

1.肺的基底细胞样鳞癌（basaloidsquamouscellcarcinoma，BSC）与发生于其他黏膜及内脏的基底细胞样癌一样，是一类组织形态类似于皮肤基底细胞癌，但具有高度侵袭性且预后很差的恶性上皮性肿瘤。好发于近端支气管，老年男性多见，几乎均有大量吸烟史。

2.肿瘤细胞分化程度就是指肿瘤细胞接近于正常细胞的程度。
分化得越好（称为“高分化”）就意味着肿瘤细胞越接近相应的正常发源组织，肿瘤一般生长较慢；
分化较低的细胞（称为“低分化”或“未分化”）和相应的正常发源组织区别就越大，恶性程度就越高，肿瘤体生长较迅速，而且容易发生转移。