2014年新药研发展望

         对于即将到来的2014年，哪些在研的新药值得关注?是癌症、心脏衰竭、肥胖和糖尿病以及丙型肝炎治疗药物，还是新型抗生素?实际上，每一个疾病治疗领域都有极具希望的新药吸引着制药行业的目光。尽管制药企业新药开发的模式可能会有所改变，但很多药企仍坚守着打造出“重磅炸弹”级产品的信念。浙江省人民医院风湿免疫科应振华

        癌症药物：靶向肿瘤基因突变

        基因组学指导下的肿瘤诊断和治疗可大大提高患者的免疫反应，并最终可能影响到癌症治疗的预后，这对未来新药开发是至关重要的。新药临床试验设计如今也开始从针对患者的癌症类型，转向特定的肿瘤基因突变。

        在短期内，免疫疗法仍旧是研究人员关注的重点，主要是基于程序性死亡1因子(PD1)具有抑制活化T细胞的免疫应答作用的研究。该类药物有百时美施贵宝的nivolumab，其已在2013年4月获得美国食品药品管理局(FDA)授予的治疗恶性黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌的快速通道审评资格。另外，默沙东的lambrolizumab和罗氏的MPDL3280A(靶点是PD1配体PD-L1)也是PD1类药物。有研究认为，与nivolumab相比，MPDL3280A具有更好的安全性，而lambrolizumab的疗效可能会优于nivolumab。lambrolizumab也在今年4月份获得了FDA的“突破性疗法”指定，其初步的临床试验集中在黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗上。默沙东计划对lambrolizumab治疗其他恶性血液病进行研究，该药早期试验的适应证为三阴性乳腺癌、大肠癌、膀胱癌以及其他实体肿瘤。汤森路透公司预测，lambrolizumab到2018年销量约为8.45亿美元，到2018年销量或超过20亿美元;决策资源公司预测，2019年其销量约为8亿美元，或可达到“重磅炸弹”级水平(10亿美元)。

        强生/Pharmacyclics公司的ibrutinib通过抑制酪氨酸激酶(BTK，可调节B细胞生存)发挥作用。作为第一款口服BTK抑制剂和FDA认定的“突破性疗法”，ibrutinib已向FDA提交用于治疗两种罕见病适应证(慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤)的上市申请。与化疗药物相比，ibrutinib可实现提高生存率和降低药物毒性的双重作用。汤森路透预测，该药到2020年销量将达35亿美元;瑞士瑞信银行预测为60亿美元。

        吉利德科学公司的磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂idelalisib和Rigel制药公司的脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂fostamatinib同样值得关注。与ibrutinib一样，这两款产品都作用于B细胞途径。吉利德在美国提交了idelalisib的非霍奇金淋巴瘤适应证的新药申请;Rigel公司在今年10月宣布，待相关Ⅱ期临床结束，将与FDA讨论fostamatinib治疗免疫血小板减少性紫癜(ITP)的疗效。汤森路透非常看好idelalisib，预测其上市后年销量最高将达38亿美元。

        罗氏与艾迪克公司的CD20抑制剂obinutuzumab，也是该领域(作用于B细胞途径)的一个关键产品。在作为单药或者联合化疗用于治疗慢性淋巴细胞性白血病的测试中，obinutuzumab亦获得FDA“突破性疗法”认定，并被FDA授予优先审查资格，其处方药物使用者收费法案(PDUFA)日期为2013年12月20日。EvaluatePharma、汤森路透和瑞士信贷预测其2019年的销量可达到4亿~7.5亿美元。

        在乳腺癌领域，辉瑞和安进在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上公布了其合作开发的palbociclib的随机Ⅱ期临床试验结果，并引起行业的关注。Palbociclib可使乳腺癌患者的无进展生存期增加4倍，目前该药已进入Ⅲ期临床试验——正在测试palbociclib分别联合来曲唑或氟维司群的疗效。虽然包括来曲唑在内的治疗激素受体阳性(HR+)乳腺癌药物的仿制产品早已上市，且价格便宜，但palbociclib对此类患者具有更好的疗效。Palbociclib针对的是转移性雌激素受体阳性(ER+)，或是表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌患者。美国马里兰大学医学中心的专家称，ER+发病率约占乳腺癌的75%。汤森路透预测palbociclib上市后的销量将会达到“重磅炸弹”级水平;决策资源预测该药2019年的销量为7.5亿美元。

        礼来治疗胃癌的血管内皮生长因子(VEGF)抗血管生成单克隆抗体ramucirumab在今年10月份获得了FDA快速审批和优先审查资格。胃癌是一种高度未满足临床需要的疾病，如果ramucirumab能延长患者生存期，对这些患者的治疗将会是一个非常好的选择。决策资源公司分析认为，2021年胃癌药物的全球市场规模将达到23亿美元。汤森路透预测，2018年ramucirumab的销售额将会达到7.25亿美元;美国医疗保健投资银行LeerinkSwann预测，2020年其销售额为13亿美元。

        下表为癌症潜力新药品种(注：obinutuzumab于2013年11月1日获得FDA批准上市，ibrutinib于2013年11月13日获得FDA批准上市，“微型炸弹”：年销量超过4亿美元;“重磅炸弹”：年销量超过10亿美元;超级“重磅炸弹”：年销量过20亿美元;下同)

        心脏衰竭药物：成功不会遥远

        心力衰竭的发病率在过去的25年间不断攀升，而这一领域的药物开发却驻足不前。在过去15年中，大概已经有20个相关候选化合物进行了测试，但至今还没有一款新药上市。

        如今，诺华的serelaxin有望改变这一现状。serelaxin是一种肽类激素，目前正在美国和欧洲药监部门接受审查。2009年该药获得FDA快速审批资格，今年夏天又被FDA授予“突破性疗法”认定资格。一项名为RELAX-AHF的Ⅲ期临床试验数据显示，serelaxin可减轻患者呼吸困难症状，缩短住院时间，而最重要的是，90天内患者的再住院和死亡率显着减少。汤森路透预测，serelaxin到2019年的销售额约为12亿美元;LeerinkSwann预测，到2020年该药销售额约为13亿美元。

        阿索尔达治疗公司的GGF2，是一种neuregulin生长因子。早期试验结果显示，该药可使某些患者的射血分数提高9%(射血分数是衡量心脏泵出血液的能力的重要指标)。GGF2与serelaxin一样，是一种在体内具有多方面作用的肽类，包括对细胞周期蛋白、细胞凋亡、中枢神经系统的影响，甚至会轻微影响细胞程序。高剂量GGF2输注24小时后，患者心脏功能在第28天及90天都有改善。阿索尔达表示，已经与FDA讨论为该药启动一个新的Ⅱ期临床试验。

        中国上海泽生科技开发有限公司现在也在测试用于治疗慢性心脏衰竭的神经调节蛋白候选药物Neucardin。该药的Ⅱ期临床试验已经在美国完成，并已在中国提交生产申请。该公司目前在美国注册了该药的Ⅲ期临床试验，但其Ⅱ期临床试验数据没有GGF2令人印象深刻。然而，该公司表示，Neucardin对678例慢性心脏衰竭患者的Ⅱ期数据表明，该药改善左室射血分数可比安慰剂提高3%~5%。GGf2和Neucardin未来销量难以预测，但可以肯定的是，任何候选药物如果显示具有改善心脏衰竭患者的症状和生存，都会具有不错的市场前景。

        心脏衰竭潜力新药品种

        新型抗生素：针对耐药和超级病菌

        以往，许多大型制药公司对开发新的针对超级病菌的抗生素或抗感染药物不太感兴趣，因为对新的抗生素的研发往往是漫长而昂贵的;另外，抗生素价格受仿制药侵袭大幅下降，而且治疗周期很短。

        不过，由于近年来受到医疗行业和政府重视，抗生素的开发大有回暖之势。今年5月，美国卫生及人类服务部(HHS)生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)宣布和葛兰素史克签署了一项为期5年、投入高达2亿美元的抗生素开发协议，该项合作将用于支持数种潜在的新抗生素的开发，以解决抗生素耐药性和生物恐怖主义的双重威胁。同时，一些规模较小的生物技术公司正专注于抗生素耐药和感染性疾病药物的开发，现已有几款对抗超级细菌的新抗生素有望在明年上市。

        Cubist制药公司在2013年收购Trius和Optimer公司后，将自身定位为“抗感染的药物开发的领航者”。受益于美国抗生素发明激励法案(GAINAct)，Cubist公司的新一代恶唑烷酮抗菌剂tedizolidphosphate获得快速审批资格，并于今年10月向FDA提交了用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染适应证上市申请，目前正在测试其治疗严重的革兰氏阳性菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的疗效。该药物将与辉瑞的Zyvox一争高下。瑞士信贷预测，tedizolidphosphate到2020年销量一般，约为2亿美元。

        Cubist公司的另一个产品是CXA-201，用于治疗复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染，已进入Ⅲ期临床试验，如果试验结果不错，预计在今年年底提交上市申请。Aegis投资集团认为，CXA-201将在2015年初上市，2022年其销量将会达到7亿美元。CXA-201将面对治疗细菌的耐药广谱β-内酰胺类抗生素美罗培南的竞争。

        感染性疾病的最好治疗方向是社区获得性肺炎和复杂性皮肤及皮肤结构感染(CSSSI)。CSSSI与很多其他适应证相比，具有临床试验设计简单的特点。而目前社区获得性肺炎的治疗方案相对较少。Cempra公司的solithromycin目前处于Ⅲ期临床试验阶段，适应证即为社区获得性肺炎。今年9月，Cempra公司的体内研究数据显示，solithromycin可有效对抗广泛的病原体。

        很多小型公司，包括Cellceutix、Durata和Anacor等都在针对严重的细菌感染进行相应药物的临床试验，但对复杂的超级细菌的新药开发还需要做更多的工作。

        抗生素潜力新药品种

        肥胖与糖尿病：可选者众

        美国食品药品管理局(FDA)最近批准了两款治疗肥胖的药物：Arena/卫材的氯卡色林和Vivus公司的Qsymia(苯丁胺和托吡酯的混合缓释剂)，这是15年以来减肥药物首次获得FDA批准。专家认为，考虑到市场规模和健康问题，开发更好的治疗肥胖的药物是非常必要的。未来的减肥疗法将尝试把目标锁定在“微生物”或肠道菌群上，以改变食物在胃肠道内的合成方式。投资公司也更看好可以抑制脂肪合成、改变微生物，进而把糖和脂肪转化为水的药物。

        下一代的益生菌和保健品可能会影响微生物。但由于微生物基因组包含约3.3万个基因，因此特定微生物积极治疗药物可能在未来几年内不会出现。科学家已经开发出一种三甲胺N-氧化物(TMAO，一种肠道细菌的微生物副产品)检测产品，可以检测血液中TMAO的含量。美国克利夫兰诊所的心血管内科系主任史蒂夫·尼森称，TMAO检测产品可能要在2014年上市，然后才能开展相关药物的研究。

        在短期内，Orexigen治疗公司的Contrave(纳曲酮/安非他酮组合物)可能是最有前途的在研口服减肥药物。今年1月，FDA要求该公司提供Contrave额外的心血管方面的数据。Contrave在欧洲的申报似乎更顺利，EMA已接受其申请，Orexigen治疗公司预计Contrave会在2014年下半年获得FDA批准。尽管疗效与Belviq和Qsymia相当，Contrave未来销量仍然有望达到“重磅炸弹”级水平——汤森路透公司预测，Contrave到2019年销量约为11亿美元;瑞士信贷预测，到2020年该药的销售额为11亿美元。

        诺和诺德正准备在美国提交人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽3mg治疗肥胖适应证的上市申请(FDA于2010年批准该药用于治疗2型糖尿病，推荐每日剂量不超过1.8mg)。在超过20个国家和地区中，该药用于治疗肥胖适应证的研究已经进入Ⅲ期临床。诺和诺德于今年年底在美国提交了该药的上市申请，预计将在2014年获得批准。该药治疗肥胖与睡眠呼吸暂停的Ⅲ期临床试验结果表明，该药3mg可使体重平均降低8%，疗效率优于Belviq和Qysmia。但利拉鲁肽是一种注射剂型，而非口服，预期未来价格昂贵。决策资源公司分析师比较看好利拉鲁肽治疗肥胖的前景：“从理论上讲，利拉鲁肽会避免任何中枢神经系统的副作用，而这正是困扰很多医生的地方。另外，诺和诺德正在开展的Ⅱ期临床试验，也在试图证明其对2型糖尿病发病的预防作用。如果能够获得积极的结果，其销量肯定会超过Belviq和Qsymia。”瑞士信贷预测，到2019年，利拉鲁肽在肥胖治疗方面每年将会为诺和诺德增加额外5亿美元的收入;决策资源公司预测，如果该药明年年底上市，2019年其销售额可以达到约8亿美元。

        自1997年以来，已经有10款新型糖尿病药物上市，然而，很多患者仍然无法有效控制血糖水平。武田公司希望推出作用机制更新的TAK-875化合物，该药属于选择性G蛋白受体(GPR)40激动剂。目前正在进行的Ⅲ期临床试验，将TAK-875直接与西他列汀进行对照研究。试验中，TAK-875显示出良好的疗效，同时具有较好安全性。该药与磺脲类药物疗效类似，但Ⅱ期临床试验显示其可以降低低血糖发生率。最重要的是，它似乎并没有引起任何形式的体重增加。该药有可能在2015年或2016年上市。

        MannKind公司开发的Afrezza是胰岛素吸入粉末，有望在2014年4月份获得FDA批准。虽然分析师都认为该药会获得批准，但其仍然有一个难以回避的问题：很多患者并不喜欢此种剂型。MannKind公司在对该药完成两项为期24周的Ⅲ期临床试验后，在今年10月向FDA提交了该药的新药上市申请。虽然汤森路透预测Afrezza年销量最高可超过20亿美元，但其生命科学团队的顾问对此并不那么肯定，主要是担心该药对肺潜在的长期的不利影响。MannKind公司的临床工作正在试图减轻人们对长期使用吸入胰岛素对肺功能产生不良影响的担忧。有关人士表示，该药“不会在肺部长时间停留，很快会通过肺泡膜进入血液，没有累积”，但对其带来的长期影响仍需要监控。

        礼来和勃林格殷格翰正在试图合作开发生物仿制胰岛素。欧洲药品管理局(EMA)在今年7月接受了这两家公司的长效甘精胰岛素生物仿制药申请。该产品在美国已进入Ⅲ期阶段，是赛诺菲的畅销产品来得时(甘精胰岛素)的仿制药。来得时去年销售额超过60亿美元。瑞士信贷非常看好甘精胰岛素生物仿制药，预测到2019年其销售额将超过12亿美元;汤森路透则较为保守，预测到2019年其销售额为4.15亿美元。

        赛诺菲的重组甘精胰岛素U300，将于2014年上半年在美国和欧洲提交新药上市申请。和来得时相比，该产品的低血糖发生率更低，皮下注射量更小，而来得时将在2015年失去专利保护。作为全球最大的胰岛素厂家，诺和诺德希望能从赛诺菲手中夺回市场份额，但可能需要等到该公司长效胰岛素新药Tresiba于2016年在美国获得批准上市才可能实现这一愿望。

        Oramed制药公司的口服胰岛素ORMD-0801也处于早期研究阶段。Oramed公司首先寻求该药治疗不愿意接受注射胰岛素的2型糖尿病患者，接着进行了ORMD-0801治疗1型胰岛素依赖型糖尿病的研究。分析师认为，如果ORMD-0801能够在未来的四五年推向市场，将会取代MannKind公司的Afrezza。

        肥胖与糖尿病潜力新药品种

        丙型肝炎：焦点突出

        作为丙型肝炎领域里的一个焦点，吉利德的核苷类似物聚合酶抑制剂sofosbuvir针对的是所有6个丙型肝炎(HCV)。inThought(预测机构)预测其年销量可达到30亿~40亿美元。inThought甚至认为，如果接受sofosbuvir治疗的丙型肝炎患者数量达到现有水平的10%，该药的销售额估计更可高达150亿美元。而使用干扰素的患者一度曾达到90%，而且干扰素还具有严重的副作用。当然，sofosbuvir应用的最大受限因素就是价格问题。sofosbuvir需要与利巴韦林和一种蛋白酶抑制剂联合使用，治疗成本在美国达到人均7万美元。多位分析师认为，sofosbuvir将在今年年底获得FDA批准。

        Enanta/雅培生命的抗病毒药物组合物ABT-450给人的印象并不如sofosbuvir深刻。前者的组合方案很可能会包括3~4种药物，而sofosbuvir仅与两种药物组合使用。不过这两种治疗方案对丙型肝炎基因型1初治患者都非常有效，而该型患者占据丙型肝炎患者的大部分，也是最难治疗的丙型肝炎。然而，这两种方案都对传统治疗无应答的患者疗效不佳，不过相比较而言，ABT-450对此类患者的效果略好。ABT-450的两项Ⅲ期临床试验结果将会在近期公布，该产品的上市可能要等到2015年。今年5月，FDA还授予ABT-450“突破性疗法”认定。在最近的业绩发布会上，雅培生命公司首席执行官里克·冈萨雷斯告诉投资者，ABT-450未辅助使用干扰素的研究结果将会在2014年4月公布。持续病毒学应答是药物重要的治疗指标，在此方面ABT-450可高达90%。

        丙型肝炎的治疗正随着sofosbuvir和ABT-450的即将上市而升温，但是更具潜力的晚期竞争品种并不多。强生的蛋白酶抑制剂simeprevir最近在日本获得批准，预计在美国也会在今年年底获得批准，但该药仅是默沙东的波西普韦和强生/Vertex公司的特拉普韦的同类产品。

        另外，百时美施贵宝的daclatasvir在今年4月获得了FDA的“突破性疗法”认定。

        丙型肝炎潜力新药品种

        其他领域：不甘沉寂

        除上述传统治疗领域外，其他治疗领域也有一些很具潜力的品种值得关注，如：Amorcyte公司(2011年被NeoStem公司收购)的AMR001候选药物目前处于早期研究阶段，是开发中的骨髓来源干细胞产品，用于严重心脏病发作的紧急治疗。Amorcyte公司正在评估AMR001改善严重心脏病发作状况的疗效。其Ⅱ期临床试验结果预计在明年上半年公布。知识产权咨询公司INCResearch的马丁·沙利文说，AMR001代表了新一代的细胞疗法，具有良好的开发前途。

        诺华的secukinumab是用于治疗银屑病的单克隆抗体。据分析师预测，从生物药的角度来看，secukinumab到2018年销量将会达到“重磅炸弹”级水平。在Ⅲ期临床试验中，患者两项检测指标——银屑病面积和严重程度指数评分(PASI75)明显改善。

        默沙东的失眠症治疗药物Suvorexant已在美国和日本提出上市申请，但今年夏天遭到了FDA的拒绝。在完整回复函中，FDA表示担心该药剂量太大。默沙东计划在2014年上半年重新提交申请，而FDA并不需要其额外的试验。

        GW制药公司的大麻提取物Sativex用于严重癌性疼痛的适应证已经在22个国家获得批准。该药在美国开展的Ⅲ期试验将于明年结束，新药上市申请有望在2015年初提交。瑞士信贷预测该药2020年的销量将会达到5亿美元。

        Synageva生物制药公司的sebelipasealfa用于治疗罕见疾病沃尔曼氏病，现已进入Ⅲ期临床试验阶段。患沃尔曼氏病的婴儿大部分无法存活1年以上，成人患者有腹部肿胀、肝脏肿大和严重的甚至危及生命的消化问题。sebelipasealfa将成为第一个获得批准用于治疗沃尔曼氏病的药物，FDA已经授予其罕见疾病药物、快速审批和“突破性疗法”认定资格。鉴于罕见疾病的定价环境，Synageva公司能够在此药上获得丰厚的回报。