复发性流产的研究进展

1.病因学研究进展

近年来，RSA的病因谱出现了明显变化。根据目前的研究结果，发现在已知的病因当中，

1.1胚胎染色体异常仍然是导致RSA的最常见原因。研究显示，流产物染色体异常发生率超过50%。对胚胎染色体进行核型或基因分析，不仅有助于揭示此次流产的原因，对制定再次妊娠的治疗策略也有重要意义。

1.2母亲因素中，自身免疫因素占比第一（约30%），血栓前状态（prethromboticstate，PTS）占比第二（15%～20%）。感染可能与晚期流产、胎膜早破及早产关系密切，但是否与早期RSA有关尚无足够的证据。因此，多数指南和共识并不推荐感染相关指标筛查。

1.3男性因素与RSA的关联尚存在争议，尚无足够的证据显示对男性异常因素进行干预能改善RSA结局

1.4此外，RSA的病因具有复杂性和异质性特点，即同一患者可能存在2种或2种以上的病因，同一患者每次流产的原因可能相同也可能不同，提示在临床工作中应关注RSA病因谱的变化，除了要关注传统的母体病因如亲代染色体、生殖道解剖、内分泌因素以及胚胎染色体因素外，还要特别注重自身免疫异常和PTS有关指标的筛查，以免漏诊。

2.不明原因RSA诊治

研究表明，仍有40%以上的RSA患者流产原因不明，称不明原因复发性流产（unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA）。随着免疫学和生殖医学的不断发展，近年来，衍生出了免疫学与生殖医学交叉的新兴学科，即生殖免疫学。生殖免疫学的观点认为，在正常妊娠过程中存在一种特殊的免疫耐受状态，即母体免疫系统对胚胎抗原的免疫耐受，称为母胎免疫耐受，而URSA的发生则是由于母胎免疫耐受机制未能建立或被破坏进而导致母体对胚胎抗原产生免疫排斥的结果，因此，URSA也称为同种免疫型RSA。

关于妊娠免疫耐受的形成和失衡机制的研究，已经从系统免疫逐渐深入到母胎界面的细胞和分子水平。研究发现，母胎免疫耐受的形成依赖于母胎界面多种细胞间复杂的交互对话网络，包括胚胎来源的滋养细胞、母体来源的蜕膜基质细胞、血管内皮细胞以及蜕膜免疫细胞如自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞、T细胞、巨噬细胞、髓系来源抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）等。这些细胞之间的正常交互对话将产生有利于胚胎种植和生长发育的免疫微环境，如产生抑制表型的NK细胞、表达Foxp3的调节性T细胞数量增加、MDSCs数量增加和抑制功能增强、产生Th2型免疫反应、滋养细胞适度浸润等，结果表现为妊娠免疫耐受；反之，任何一个环节出现异常，则可能导致母胎免疫耐受失衡，最终引发流产等不良妊娠结局。

针对同种免疫型RSA的治疗仍缺乏针对性强、疗效明确的治疗方法。目前的治疗方法如抗凝及抗血小板治疗、免疫抑制剂、免疫调节剂、静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）、静脉输注脂肪乳剂、生物制剂、粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）等治疗，都是基于一定理论基础的小样本研究，尚缺乏大样本、多中心的随机对照研究证实其有效性。

关于丈夫和无关第三个体淋巴细胞主动免疫疗法近年来也存在争议，FDA早在2002年就叫停了该疗法。在我国，普遍存在过度使用上述方法治疗的现象。这一现象值得医务工作者的高度关注和反思。

3.自身免疫与RSA

研究发现自身免疫疾病患者群体中RSA发生率较正常人群明显增加。常见的与RSA等不良妊娠结局有关的自身免疫疾病主要包括抗磷脂综合征（anti-phospholipidsyndrome，APS）、未分化结缔组织病（undifferentiatedconnectivetissuedisease，UCTD）、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎和系统性硬化症等。自身免疫异常与RSA的关系已得到很多证据的支持，并得到了研究者们的高度重视。

对于RSA患者，目前所有国际指南和共识均推荐常规进行抗磷脂抗体的筛查，多数指南推荐进行抗核抗体谱的筛查。而在国内的临床实践中，关于自身免疫异常RSA的诊疗过程中存在两种不同的倾向。

一是不重视自身免疫因素的排查，尤其是对于无症状的患者，常忽略自身抗体的筛查或干预，

二是存在过度检查、过度使用免疫抑制剂和生物制剂的现象。

自身免疫异常能增加RSA等不良妊娠的发病风险，但针对疾病本身的治疗措施如肿瘤坏死因子拮抗剂等生物制剂，环孢素、他克莫司等免疫抑制剂，在缓解病情的同时，能否改善RSA患者再次妊娠结局，目前尚缺乏循证医学证据。在治疗合并自身免疫异常的RSA的同时，更应重视药物的安全性和可能带来的潜在风险，如对胎儿的安全性、母亲近期和远期的不良反应如机会感染、肿瘤发生、原有传染性疾病如病毒性肝炎、结核等的复发风险等。应使用尽可能少的、循证医学证明有效的药物。