外阴腺鳞癌

症状

一、临床分期：

（1）T指原发肿瘤，从T0～T4。T0：无肿瘤病灶；Tis：原位癌；T1：肿瘤局限于外阴，或外阴和会阴，病灶直径≤2cm；T1a：肿瘤局限于外阴，或外阴和会阴，病灶直径≤2 cm，间质浸润≤1.0 mm；T1b：肿瘤局限于外阴，或外阴和会阴，病灶直径≤2cm，间质浸润>1.0 mm；T2：肿瘤局限于外阴，或外阴和会阴，病灶直径>2 cm；T3：任何肿瘤大小，肿瘤扩散至下尿道和（或）阴道或肛门；T4：肿瘤扩散到上尿道、膀胱黏膜、直肠黏膜或固定于耻骨。

（2）N指淋巴结状态。N0：无淋巴结转移；N1：单侧淋巴结转移；N2：双侧淋巴结转移。

（3）M指远处转移。M0：无远处转移；M1：有远处转移。

二、临床表现：

在早期症状不明显，临床主要表现为外阴结节，常伴有疼痛、瘙痒；多数患者先有长期外阴瘙痒，多年后局部出现丘疹、外阴结节或小溃疡，经久不愈，部分患者伴有外阴白斑；阴道流血或阴道排液偶见。晚期表现为溃疡或不规则的乳头状或菜花样肿块，病灶还可扩大累及尿道、阴道和肛门。

病因

本病发病原因尚不明确，相关因素包括：

1、HPV（人乳头瘤病毒）感染，目前认为HPV感染是外阴癌的主要发病原因；

2、外阴营养不良也是外阴癌的致病因素，其包括萎缩型营养障碍及增生型营养障碍，诱发人群多为中年妇女；

3、炎症因素，外阴炎破坏局部免疫力，患者一般伴发有阴道炎、宫颈炎甚至阴道癌、宫颈癌等；

4、吸烟也是外阴癌发病的辅助因素；

5、其他因素，遗传、阳光照射、紫外线刺激等因素也有可能是外阴癌的诱因之一，但较为少见。

检查

1、体格检查：通过外阴表面皮损、包块或瘙痒等临床表现做出的诊断，其在外阴癌诊断中最早；

2、病理检查：通过肿瘤组织病理活检做出的本病的确诊；

3、辅助检查：通过核磁共振、CT等影像学检查其目的是确定病灶的具体扩展位置。

诊断

1、诊断：

若病变可疑局限于上皮内，首次评估 需对病灶进行多点活检以排除浸润癌。3或4 mm 深度的 Keyes 活检器是理想的工具。多发病灶需 从各病灶多处取材。若病变可疑浸润癌，通常在 门诊局麻下进行楔形切除或Keyes活检，切除或活 检应该包括部分皮下间质组织。对于小肿瘤，活检时最好不切除整个病灶，否则难以在制定治疗 方案时明确切除范围。若初次活检病变直径≤2 cm，间质浸润深度≤1 mm，必须局部广泛切除病灶 进行连续切片检查确定浸润深度，若浸润深度不 超过1 mm，不需后续治疗。除活检外，还需行宫颈细胞学检查；由于鳞状 上皮病变通常累及其他部位，故需用阴道镜检查 宫颈和阴道；对于病灶较大的肿瘤，盆腔和腹股沟 区 CT 或 MRI 扫描有助于检测相应部位的增大淋 巴结以及是否有骨质的侵蚀，或发现转移灶；术前 常规进行全血细胞计数、生化全项检查和胸部 X 线检查。

2、鉴别诊断：

应与外阴白斑、外阴结核以及其他肿瘤疾病相鉴别：外阴白斑主要症状为外阴瘙痒，病理检查为良性；外阴结核常出现经久不愈的溃疡，与本病症状相似，但不是肿瘤；其他肿瘤疾病包括乳头瘤、基底细胞癌、派杰氏病等，通过肿瘤病理活检都可作出鉴别。

治疗

一、初始治疗：

对于外阴鳞癌患者，术前需进行全面的病史采集及体格检查，推荐的辅助检查包括血常规、病灶活检、病理诊断、肝肾功能检查、麻醉下的膀胱镜检查及直肠镜检查。 影像学检查可用于判断肿瘤浸润范围或制定治疗方案，可行生殖道HPV检测。另外，建议患者戒烟及提供必要的咨询干预。 对于外阴鳞癌，治疗前可根据临床分期大致分为以下3种情况：

（1）早期肿瘤，即T1期和小病灶的T2期（指肿瘤直径≤4cm，无尿道、阴道或肛门的侵犯）。

（2）局部晚期肿瘤，即大病灶的T2期（指肿瘤直径>4 cm）和T3期（指肿瘤侵犯尿道、阴道或肛门）。

（3）肿瘤转移超出盆腔，即任何期别的T、任何期别的N和超出盆腔的M1期病变。 早期肿瘤以手术为主，局部晚期肿瘤采用手术结合放疗，转移病例可姑息、对症及支持治疗。

1 、早期肿瘤（T1期和小病灶的T2期）：先行病灶活检，若病变浸润深度≤1 mm，行局部扩大切除术（widelocal excision），如术后病理证实病灶浸润深度≤1mm，术后随访即可。病灶浸润深度>1mm，根据病灶位置决定术式：

（1）单侧病变（病灶距外阴中线≥2cm），行局部广泛切除术（local radical excision）或改良广泛外阴切除术（modified radicalvulvectomy）+单侧腹股沟淋巴结评估（前哨淋巴结活检术或单侧腹股沟/股淋巴结切除术）。

（2）中线部位病变（前部或后部），行局部广泛切除术或改良广泛外阴切除术+双侧腹股沟/股淋巴结评估（前哨淋巴结活检术或双侧腹股沟/股淋巴结切除术），术后均根据原发灶及淋巴结的病理结果决定辅助治疗。

2、早期肿瘤手术后的辅助治疗 ：早期外阴癌的术后处理需同时根据原发灶及淋巴结的状态而定。对于原发灶而言，初始治疗后的高危因素包括手术切缘阳性、淋巴脉管间隙浸润、切缘邻近肿瘤（切缘到肿瘤距离<8mm）、肿瘤大小、浸润深度、浸润方式（放射性或弥漫性），其中手术切缘阳性是外阴鳞癌术后复发的重要预测因素。若手术切缘阴性，术后可随访或根据有无其他高危因素行辅助外照射放疗；若手术切缘阳性，可考虑再次手术切除至切缘阴性，术后随访或根据有无其他高危因素行辅助外照射放疗。切缘阳性无法再次手术切除（非盆腔器官廓清术）或再次手术切缘仍为阳性者，需辅助外照射放疗。 对于淋巴结状态而言，可根据淋巴结评估结果指导术后放化疗，分为以下3种情况：

（1）淋巴结阴性（前哨淋巴结或腹股沟/股淋巴结），术后可随访观察。

（2）前哨淋巴结阳性，可考虑外照射放疗±同期化疗（放疗为1级证据），或行系统性腹股沟/股淋巴结切除术，术后外照射放疗±同期化疗（尤其适合≥2个前哨淋巴结阳性或单个淋巴结>2 mm的前哨淋巴结转移患者）（放疗为1级证据）。

（3）腹股沟/股淋巴结切除术后发现淋巴结阳性，建议外照射放疗±同期化疗（放疗为1级证据）。 

3 、局部晚期肿瘤（大病灶的T2期和T3期） 腹股沟淋巴结和外阴病灶分步处理。先做影像学检查：

（1）如影像学检查未发现可疑淋巴结，先行腹股沟/股淋巴结切除术。若术后病理组织学检查结果为淋巴结转移阳性，行外阴原发灶/腹股沟区/盆腔外照射放疗＋同期化疗。若淋巴结转移阴性，则行外阴原发灶（±选择性覆盖腹股沟淋巴结区）的外照射放疗＋同期化疗。

（2）如影像学检查发现可疑淋巴结（包括局限于盆腔的M1期淋巴结转移），则不行腹股沟/股淋巴结切除术，可考虑对增大的淋巴结进行细针穿刺活检，确认转移后行原发灶/腹股沟区/盆腔外照射放疗＋同期化疗。

4 、肿瘤转移超出盆腔（任何期别的T、任何期别的N和超出盆腔的M1期病变） 可考虑局部控制或姑息性外照射放疗和（或）化疗，或者采用最佳的支持治疗。

二、 治疗效果评估 ：

原发灶及淋巴结区无残余病灶时，可考虑行瘤床的组织活检以便在病理学上确认完全缓解。病理结果阴性者定期随访复查；病理结果阳性者再行手术切除，切除术后能达到切缘阴性者随访复查，切缘仍阳性者可考虑辅加手术、外照射放疗和（或）全身系统治疗或最佳支持治疗。 临床上发现原发灶和（或）淋巴结区有残余病灶，可手术者则再次手术切除。术后切缘阴性者随访复查，切缘阳性者可考虑辅加手术、外照射放疗和（或）全身系统治疗或最佳支持治疗；无法再次手术者，可考虑辅加外照射放疗和（或）全身系统治疗或最佳支持治疗。

三、影像学检查项目选择原则：

1 、初始评估 建议行胸部X线检查，若结果异常，可行胸部CT平扫，推荐盆腔MRI检查辅助制定手术及放疗方案。对于T2期，大块病灶或怀疑转移者，推荐行全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查。

2 、随访监测 对于局部晚期和（或）淋巴结阳性患者，前2~3年可间隔6~12个月行胸部、腹部、盆腔CT检查。若怀疑复发或转移，可行全身PET-CT检查，再根据症状等临床表现考虑选择其他影像学检查项目。

3 、确诊复发 如果随访期间从未行全身PET-CT检查，可考虑该项目。推荐盆腔MRI检查以辅助未来治疗方案的制定。

四、 关于手术切缘：

外阴癌有较高的局部复发率。手术切缘状态为复发的重要预测因素。初次手术必须达到足够的手术切缘（1~2 cm）。对于初次手术切缘阳性或切缘邻近病灶（距肿瘤<8 mm）者，再次手术需保证更足够的安全切缘，不接受再次手术者也可直接行局部辅助放疗。若病灶累及尿道、肛门或阴道，切除过多组织可能会导致较多的并发症及影响患者生存质量时，即使手术切缘阳性或切缘邻近病灶，也不一定选择再次手术。决定是否再次手术也需结合淋巴结状态，若手术切缘阳性或切缘邻近病灶但患者合并腹股沟淋巴结转移，该类患者也有明确指征需要补充外照射放疗+同期化疗，就不需再次手术。 

五、 手术分期原则：

外阴鳞癌手术分期包括完整切除外阴原发灶（手术切缘距病灶至少1cm），单或双侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。腹股沟/股淋巴结切除术的范围是上达腹股沟韧带，内近股三角，深达筛筋膜。淋巴结状态是决定患者生存期的最重要因素。 既往采用连续整块切除外阴肿瘤及双侧腹股沟/股淋巴结（术中切除腹股沟浅淋巴结及股深淋巴结），该术式并发症发生率较高。现行标准术式为外阴肿瘤及淋巴结分别采用不同的切口，即三切口术式。外阴原发肿瘤切除术式的选择根据原发灶的大小及浸润范围而定，包括局部广泛切除术和改良广泛外阴切除术。局部广泛切除和广泛外阴切除术只是切除面积的不同，切除深度类似，深部均需达泌尿生殖隔。目前，并无比较以上术式手术效果的前瞻性临床研究，已有的回顾性研究数据表明两种术式的复发率差异无统计学意义。 当外阴原发肿瘤直径<4 cm，距离外阴中线≥2 cm且临床检查腹股沟/股淋巴结阴性时，可行单侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。若外阴原发肿瘤距离外阴中线<2cm或跨越中线部位，推荐行双侧腹股沟/股淋巴结切除术或前哨淋巴结活检术。ⅠA期患者因淋巴结转移率

（1）对大块淋巴结病灶行减瘤术，术后对双侧腹股沟区及外阴原发灶行以铂类为基础的同步放化疗。

（2）仅对双侧腹股沟区及外阴原发灶行以铂类为基础的同步放化疗。

六、 腹股沟股区前哨淋巴结显像的应用原则 

单或双侧腹股沟/股淋巴结切除术其术后并发症发生率均较高，20%~40%的患者存在伤口并发症，30%~70%的患者有淋巴水肿。越来越多的证据表明，对部分外阴鳞癌患者而言，腹股沟股区前哨淋巴结活检术可代替系统性淋巴结切除术。前哨淋巴结活检术可在不遗漏淋巴结转移灶的同时降低术后并发症发生率。前瞻性研究已在外阴鳞癌患者中证实了前哨淋巴结活检术的可行性、安全性、准确性及腹股沟区低复发率。 前哨淋巴结活检术适用于临床及影像学检查均未发现腹股沟区淋巴结转移，直径＜4cm的单发外阴病灶且既往无外阴手术史的患者。如考虑行前哨淋巴结活检，最好由有大量前哨淋巴结显像操作经验的术者（通常有更高的前哨淋巴结检出率）进行。同时，使用放射性胶体及染料可提高前哨淋巴结检出敏感度。最常用于外阴肿瘤注射的放射性胶体是99mTc，通常在外阴切除术及淋巴结切除术前2~4h注射。术前的淋巴显像有助于前哨淋巴结的定位。最常用的染料是1%的异硫蓝。术前15~30min在肿瘤周围的2、5、7及10点方向皮内注入3~4mL的染料。指南推荐在外阴癌切除术前行前哨淋巴结显像，以免影响外阴原发灶与腹股沟淋巴结间的淋巴交通网络。另外，异硫蓝染料仅在外阴原发灶相关的第1组淋巴结中短暂显示（如30~60min）。为了明确腹股沟淋巴结切除的位置及范围，推荐切除术前应用伽马探针在腹股沟/股淋巴结区探测注入的放射性胶体。若病灶同侧的前哨淋巴结阴性，则行系统性腹股沟/股淋巴结切除术。前哨淋巴结阳性的处理方法正在临床评估中，可能包括腹股沟/股淋巴结系统切除术和（或）转移腹股沟区的辅助放疗。若病灶同侧的前哨淋巴结阳性，需切除对侧腹股沟淋巴结和（或）辅助外照射放疗。

七、 放疗原则：肿瘤靶向放疗是指针对已知或可疑肿瘤侵犯部位的放疗。一般而言，肿瘤靶向外照射放疗（EBRT）的照射区域是外阴和（或）腹股沟/股淋巴结、髂外及髂内淋巴结区。后装放疗有时可用于治疗原发病灶。需结合临床检查及影像学结果以确保足够的肿瘤覆盖区域及合适的淋巴结靶区。放疗每周5次，每天1次进行。尽量避免治疗中断。合适的放射剂量至关重要，只要确保足够的放射剂量及完全覆盖肿瘤侵犯区域，可采用3D适型或适型调强放射治疗（IMRT）。剂量范围从辅助放疗的50.4Gy/1.8Gy到根治性放疗的59.4~64.8Gy/1.8Gy不等。在部分病例，大块淋巴结转移病灶可增加放疗剂量至70Gy。对于大块肿瘤患者，靶区设计需保证覆盖肿瘤周边组织。在少部分患者中，只需治疗表浅外阴病灶，可使用浅层电子束照射。一直以来，文献已报道了各种各样的放疗技术。近期一项国际性研究已提出了关于如何更好地规范放疗适应证及放疗技术的建议。绝大多数患者会出现程度不一的急性放疗副反应（如腹泻、膀胱刺激征、疲乏、皮肤黏膜反应），且可能随着同期化疗进一步加重。这些毒性反应必须积极处理（如局部皮肤护理、用药缓解症状），尽量避免或尽可能减少中断治疗。这些急性反应可在放疗结束后数周逐渐缓解。术后辅助治疗需尽快开始，最好在术后6~8周内。

八、化疗： 同期放化疗中化疗药物推荐顺铂单药、氟尿嘧啶（5-FU）+顺铂及5-FU+丝裂霉素C。晚期、复发及转移灶的化疗方案可选用顺铂单药、卡铂单药、顺铂/长春瑞滨、顺铂/紫杉醇、卡铂/紫杉醇（2B级证据）、紫杉醇单药（2B级证据）及埃罗替尼（erlotinib）（2B级证据）。

九、 复发的治疗：临床怀疑复发者，需行影像学检查了解转移灶情况，建议病理活检以确诊远处转移。复发分局部复发和远处转移，治疗可分为以下两种情况：

（1）局限于外阴的临床复发。

（2）淋巴结复发或远处转移。

1 、局限于外阴的临床复发（淋巴结阴性） 

（1）无放疗史者，可选择：

①根治性切除病灶+单或双侧腹股沟/股淋巴结切除术（既往未切除淋巴结者），若术后切缘、淋巴结病理和临床病灶均阴性，可随访观察；若切缘阳性，淋巴结病理及临床病灶均阴性，可再次手术切除，或外照射放疗±后装放疗±同期化疗（支持同期化疗的证据等级为2B级）；若切缘阴性，淋巴结阳性，术后行外照射放疗±同期化疗；若切缘及淋巴结均阳性，术后行外照射放疗±后装放疗±同期化疗±再次手术切除。

②外照射放疗±后装放疗±同期化疗，若病变完全缓解则定期随访复查；若仍残留明显的外阴病灶，再行手术切除，术后定期复查。（2）有放疗史者，予手术切除复发灶，术后定期随访复查。 

2 、淋巴结复发或远处转移 

（1）孤立的淋巴结或盆腔复发：若既往未接受外照射放疗，适宜手术者可行阳性淋巴结切除，术后辅助外照射放疗±同期化疗，如阳性淋巴结较固定或复发灶较大不宜手术，则行外照射放疗±同期化疗；若既往有放疗史，对合适的病例可考虑手术切除，术后行全身化疗；或直接全身化疗；或姑息性/最佳支持治疗；或参与临床研究。

（2）多发盆腔淋巴结转移或远处转移或既往曾接受盆腔放疗：推荐全身化疗或姑息性/最佳支持治疗或参与临床研究。

预后

如果能够早期诊断，早期治疗，预后效果较好；发展到晚期预后效果较差，甚至致命；本病的预后目前认为和腹股沟淋巴结转移密切相关，对于有条件接受手术的患者，如果没有腹股沟淋巴结转移，5年生存率可达90%左右，如果腹股沟淋巴结有转移，5年生存率则下降至50%-60%；本病的复发率和手术切除病灶的大小相关，为减少复发，一般采取局部切除，保留外阴切缘2公分距离较安全，并切除区域性淋巴结，若发生转移应采取辅助放化疗。

预防

本病病因尚不明确，积极预防治疗HPV感染、外阴营养不良、外阴炎症；戒烟及避免二手烟吸入；避免阳光照射、紫外线刺激等；定期妇检筛查，早发现、早诊断、早治疗。