卡托普利氢氯噻嗪

从1981年第一个血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）卡托普利上市至今，全球共计约有20种ACEI陆续上市，目前ACEI仍作为一线降压药物担当抗高血压治疗的主力军。
一、RAS和KKS
（一）、RAS
肾素-血管紧张素系统（RAS）或者肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是调节心血管及许多系统生理功能的重要体液系统，由肾素、血管紧张素、醛固酮及其受体组成，可分为循环性RAS及组织性RAS。
1、循环性RAS：
肝脏合成的血管紧张素原，经肾脏分泌的肾素（一种酶）分解成血管紧张素I（AngI），AngI再经肺分泌的血管紧张素转换酶（ACE）的作用下生成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。
AngⅡ是RAS的主要效应分子，作用于靶细胞膜上的血管紧张素受体（AT），发挥多种生物学效应。AT有4个：AT1、AT2、AT3和AT4，后两个受体的功能目前还不十分清楚。
AngⅡ作用于AT1后可产生收缩血管、血压升高、促进肾上腺皮质释放醛固酮、调节交感神经系统活性、肾血流量下降、提高心肌收缩性、促进细胞外基质积聚、促细胞生长和增殖、促炎症及加速动脉粥样硬化等效应。
AngⅡ作用于AT2后可激活缓激肽受体与一氧化氮（NO）合酶，产生NO，舒张血管、降低血压，促进胎儿肾脏发生，促进细胞凋亡，部分拮抗AT1受体的作用。
2、组织性RAS：
RAS存在于组织细胞中。现已发现，几乎所有组织细胞，如心、血管、脑、肾、肺、肝、肾上腺、卵巢、睾丸和脂肪等均存在RAS，在细胞中通过自分泌、旁分泌和胞分泌等各自在其组织细胞中发挥作用。
3、ACE2-Ang(l-7)-Mas轴
AngⅡ在血管紧张素转换酶2（ACE2）的作用下降解成Ang(l-7)，Ang(l-7)与其受体Mas受体结合，产生许多与AngⅡ相对抗的效应，比如扩张血管、降低高血压、抗细胞增殖和抗纤维化等作用。见图。
此外，AngI也可被ACE2降解为Ang(l-9)，后者再被ACE切割为Ang(l-7)。
（二）、激肽-缓激肽系统（KKS）
激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽（BK），BK与其2型受体（B2R）结合后，促进NO及前列腺素释放，从而发挥舒张血管、抑制血小板粘附、修复内皮细胞连续性、改善血管内皮功能、抗重构、减少脂质沉积、促进纤维蛋白溶解、抗动脉粥样硬化等多种功能。
二、ACEI的作用机制
1、减少AngⅡ的生成：
ACEI通过抑制ACE而抑制AngI转换为AngⅡ，使循环和组织中的AngⅡ生成减少，从而使血管扩张、血压降低、醛固酮分泌减少、交感神经系统活性减弱、肾血流量增加、细胞外基质生成减少、抑制炎症及动脉粥样硬化的形成。
2、抑制醛固酮分泌：
ACEI通过减少醛固酮合成与分泌，促进肾小管Na 和K 交换，增加小管上皮细胞对利尿剂的敏感性，促进肾脏排钠，减轻水钠潴留，从而有效降低循环系统的高血压，同时减轻由系统性高血压导致的肾小球内高压而发挥肾脏保护作用。
3、抑制BK降解：
正常情况下，体内的BK被ACE降解为无活性的多肽而失活，ACEI抑制ACE的活性，从而抑制BK的降解而使BK保持活性。
此外，研究也证实，ACEI通过缓激肽能更有效的保护血管内皮[1]；而缓激肽还可增强ACEI的降压作用[2]。
4、促进Ang(l-7)生成，抑制其降解：
ACEI可增强ACE2的活性，促进Ang(l-7)的生成；Ang(l-7)可被ACE降解为无活性的Ang(l-5)，ACEI通过抑制ACE来抑制Ang(l-7)的降解，以维持Ang(l-7)的活性。
总而言之，ACEI通过抑制ACE、激活ACE2，引起AngⅡ的生成减少、Ang(l-7)生成增加、醛固酮分泌减少、缓激肽的降解减少等多重作用，产生扩张血管，降低血压，增加NO水平，对抗动脉粥样硬化，保护靶器官等结果。尽管ACEI并不能阻断ACE以外的旁路途径所生成的AngⅡ，但迄今为止所有临床实验均未能证实ACEI和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在治疗高血压、心衰、心梗、CKD等方面的优劣，因此所有的指南都将二者相提并论，等同对待。
三、ACEI的临床应用
刚刚出台的2018年欧洲高血压防治指南，明确了ACEI在抗高血压治疗中的基础地位。
1、基础用药：ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB、利尿剂（噻嗪类和噻嗪样）。
2、对无并发症的大部分高血压患者，起始两种药物联合治疗，首选ACEI/ARB与CCB或ACEI/ARB与利尿剂联合；如疗效不佳，采用ACEI/ARB、CCB和利尿剂三联治疗。
3、对射血分数差的慢性心衰（HFrEF）患者，宜选用ACEI/ARB与β受体阻滞剂；如需要，还可使用利尿剂和（或）盐皮质激素受体拮抗剂；如血压未控制，可加用二氢吡啶类CCB。
4、对左心室肥厚患者，宜选用ACEI/ARB与CCB或利尿剂治疗，缩压控制在120~130mmHg。
5、有心梗病史者，首选ACEI/ARB与β受体阻滞剂联合；有症状的心绞痛患者首选β受体阻滞剂和（或）CCB。
6、对糖尿病患者，联合ACEI/ARB与CCB或利尿剂作为初始治疗方案。
7、对慢性肾病患者，在降低蛋白尿方面，ACEI/ARB比其他降压药物更有效，以ACEI/ARB与CCB或利尿剂进行初始联合治疗。对于eGFR<30ml/min•1.73m2的患者，不宜选用噻嗪类利尿剂，可改用袢利尿剂。
8、对顽固性高血压患者，加用低剂量螺内酯；如不耐受，可加用其他利尿剂（如依普利酮、阿米洛利），或较高剂量的噻嗪类/噻嗪样利尿剂或袢利尿剂，或加用β受体阻滞剂或α受体阻滞剂。
四、ACEI的副作用和安全性：
1、高钾血症：
主要与醛固酮被抑制相关，联用保钾利尿剂、口服补钾或肾功能异常（尤其是血肌酐（Scr）＞265μmol/L者）时更易发生，用药过程中应密切注意血钾水平变化。
2、妊娠毒性：
妊娠妇女服用ACEI可引起羊水过少、胎儿畸形、肺发育不良、生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿和死亡等。因此，妊娠高血压患者绝对禁用。此外，ACEI可从乳汁分泌，故哺乳期妇女忌用。
3、干咳：
无痰干咳是ACEI的最常见不良反应，可能与缓激肽的作用相关。血中缓激肽、前列腺素等浓度升高可引发咳嗽。若症状可耐受则继续治疗，若症状严重或者影响患者正常生活，应停用，而改用ARB。
4、血肌酐升高：
ACEI扩张肾小球出球小动脉的作用大于入球小动脉，可降低肾小球内高压、高灌注、高滤过，降低肾小球囊内压，降低肾小球基底膜对大分子的通透性，从而减少尿蛋白的滤过，增加肾脏血流量和肾小球滤过率，延缓肾损害。
但是，在肾脏有效灌注压不足的情况下，比如严重充血性心力衰竭、脱水、肾病综合征伴有效血容量不足或肾动脉狭窄等，应用ACEI后可能出现血肌酐升高，甚至少数患者出现急性肾衰竭。
因此，1997年JNC6建议，Scr＞265μmol/L应该慎用ACEI，而1999年中国高血压防治指南则明确规定，Scr＞265μmol/L应禁用ACEI，该指南对中国临床的影响很大。
2006年发表在新英格兰医学杂志，由南方医科大学侯凡凡院士对非糖尿病肾病Ⅳ期患者应用ACEI的RCT研究结果表明[3]，血肌酐为265.2～442.0μmol/L者，应用贝那普利20mg/d平均治疗3.4年后，与安慰剂组比较，达到主要终点的危险率降低43%，蛋白尿水平降低52%，肾功能减退速度降低23%，主要不良事件的总发生率与安慰剂组相似，从而改变了ACEI不能用于血肌醉＞265.2μmol/L者的禁忌。为此，美国俄亥俄州立大学医学中心Hebert教授对此发表述评提出：现在是应该改变ACEI治疗CKD策略的时候了。
K/DOQI建议[4]，开始使用ACEI时应密切监测血肌酐和血钾水平。最初用药2个月内应每1～2周检测1次血肌酐和血钾，无异常后可酌情延长监测时间。如果血肌酐水平升幅＜30%，可继续治疗；如果肌酐水平上升＞30%为异常反应，提示肾缺血，应停药并寻找缺血病因，比如过度利尿、脱水、肾病综合征等有效血容量不足、心力衰竭、使用非甾体抗炎药或肾动脉狭窄等，如能祛除病因，待肌酐水平正常后再用药；如果血肌酐升高＞50%，则立即停药，并筛查原因。