【用药】妊娠期和哺乳期可以用非甾体类抗炎药吗？

在骨科尤其是运动医学专科的疾病中，很多患者是以无菌炎症继发的疼痛为主诉就诊，需要应用非甾体类抗炎药（NSAIDs）进行治疗。但是在门诊中会发现存在着相当数量的特殊病人，她们是妊娠期的准妈妈和哺乳期的妈妈们，她们往往非常关心自己是否应该应用非甾体类抗炎药，有什么需要注意的地方。这些问题经常被问到，这次就根据我查到的文献，统一发布在这里，希望对病友有些帮助。在进行下面的话题前，先科普一下美国食品和药品管理局(FDA)药物妊娠风险分级，具体分级如下： 浙江大学医学院附属第二医院骨科沈炜亮

A类：妊娠期（即怀孕期）患者可安全使用。在设对照组的药物研究中，在妊娠首3个月的妇女未见到药物对胎儿产生危害的迹象（并且也没有在其后的6个月具有危害性的证据），该类药物对胎儿的影响甚微。

B类：有明确指征（指征，指药物、手术等方法适合运用的范围、标准）时慎用。在动物繁殖研究中（未进行孕妇的对照研究），未见到药物对胎儿的不良影响。或在动物繁殖性研究中发现药物有副作用，但这些副作用并未在设对照组的、妊娠首3个月的妇女中得到证实（也没有在其后的6个月具有危害性的证据）。

C类：在确有应用指征（指征，指药物、手术等方法适合运用的范围、标准）时，充分权衡利弊决定是否选用。动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胎儿死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚无对妊娠妇女及动物进行研究。只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。

D类：避免应用，但在确有应用指征（指征，指药物、手术等方法适合运用的范围、标准）、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用。已有明确证据显示，药物对人类胎儿有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（如该类药物用于挽救孕妇的生命，或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病）。

X类：禁用。对动物和人类的药物研究或人类的用药经验表明，药物对胎儿有危害，而且孕妇应用这类药物无益，因此禁用于妊娠和可能怀孕的得患者。

妊娠期应用NSAIDs： 妊娠早期可应用，妊娠晚期停用

非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAID) 是一类和皮质甾醇类作用机理不同、能减轻炎症的药物。该类药物的化学结构不尽相似，但其作用机制均是抑制前列腺素的合成。

妊娠妇女应用NSAID的安全性尚难作最后断论。非甾体类抗炎药对妊娠和胎儿影响的临床资料和实验室证据均较缺乏， 目前尚未发现这类药物有致畸作用，但吲哚美辛可抑制分娩并会引起动脉导管提前闭锁。《中华人民共和国药典1995年版二部临床用药须知》中除吲哚美辛“禁用”外，其它以“不宜用”、“一般主张避免使用”等词语限定在孕妇中的应用。

在脐带血和新生儿的血清中发现该类药物，说明NSAID能透人胎盘,且早已知道前列腺素在引产、保持胚胎动脉导管的开放和肾脏、肠系膜、子宫胎盘动脉的舒张中起重要作用。因此理论上，任何前列腺素合成抑制剂都可引起子宫动脉导管收缩和延长产程。

NSAIDs均有引起自发流产的风险，这可能与NSAIDs在妊娠早期影响受精卵植入及胎盘循环有关 。有使用NSAIDs妊娠妇女分娩先天畸形胎儿的报道，但其发生率是否高于普通人群尚不清楚，其可能与妊娠时间相关，妊娠早期应用不会增加胎儿畸形风险。两项美国和两项欧洲基于人群的病例对照临床研究显示，早孕期非选择性COX抑制剂(含阿司匹林)暴露不增加新生儿先天性畸形发病率。前列腺素合成可导致胎儿动脉导管狭窄或提前关闭，进而可造成胎儿肺动脉高压，其严重程度与NSAIDs剂量正相关 ；动脉导管狭窄常可在停药后24～48小时内缓解。此外，应用非选择性和选择性COX抑制剂可导致胎儿肾功能减低(表现为胎儿尿量减少和羊水过少)，应当立即停药。羊水过少的发生有NSAIDs剂量依赖性，停药后1周内可完全缓解 ；妊娠晚期使用还可导致分娩过程出血过多。NSAID是诱发妊娠期急性脂肪肝的潜在因素，其机制如同Reye’s综合征，均是阻断了脂肪酸的氧化。

在FDA分类中，妊娠早期，NSAIDs在FDA药物分类中属于B类，可使用，但孕30周后，NSAIDs在FDA分类中属于C类，应避免持续使用。NSAID中主要药物对胎儿循环的影响及妊娠期间应用的建议可概括如下表1。

小结：NSAID在人妊娠期间应用的安全性数据目前尚不完整，但因有影响胎儿循环及凝血机制的理论依据，为安全起见，为孕妇处方NSAID必须审慎地权衡利益-风险关系， 一般情况下仍应避免应用。如必须用，则给最低有效剂量，分娩前8周应停药。如果是为了解热镇痛，可考虑用对乙酰氨基酚，因为该药对前列腺素合成没有影响。

另外值得一提的是虽然外用非甾体药物在血液和其他组织中残留的药物水平相对较低，全身副作用较小，但是仍禁用于妊娠末三个月。

哺乳期应用NSAIDs：

多数NSAIDs对母乳喂养是安全的，但缺乏COX2抑制剂的相关研究。吲哚美辛因为已在乳汁中发现，且半衰期长，代谢物仍有活性，因此，该药对乳母严格禁忌。大多数药物不同程度进入乳汁中, 药物的酸性成分常积聚于乳汁中, 我们的目的是减少乳汁中的药物浓度。另外需要考虑的是哺乳期如何更合理使用药物, 包括药物在婴儿体内是否产生活性代谢产物。凡是在代谢后仍具活性、消除半衰期又长的药物可能有不良作用。水杨酸盐包括阿司匹林乳母用药总量的21%可通过乳汁为乳儿摄入，且由于乳儿肝肾功能尚未健全，药物半衰期大大延长，不适宜用于哺乳期。

理论上讲, 产后比较慎用舒林酸、保泰松、二氟尼柳等半衰期长的药物。双氛酚酸的代谢产物较具有较长的半衰期, 但其在乳汁中的浓度低于治疗剂量。

NSAID是弱酸，脂溶性差，蛋白结合率高，这些因素均限制了其在乳汁中的分泌，因此NSAIDs极少量经母乳排泄，尤其是布洛芬，加之其半衰期较短而被推荐为哺乳期首选药物。理论上，NSAIDs可置换胆红素而引起婴儿黄疸，但至今未见相关报道，足月健康儿哺乳期可以应用。

较为理想的方式是哺乳开始时服用NSAIDs , 每次哺乳时间为2 0 分钟, 哺乳间隔4小时以上, 这样可使婴儿较少受药物影响。影响哺乳婴儿药物浓度的因素见下表。

二次整理者： 阮登峰/沈炜亮

浙江大学医学院附属第二医院·骨科；

浙江大学骨科研究所；

浙江大学李达三·叶耀珍再生医学发展基金；

浙江省组织工程与再生医学技术重点实验室；

中国医师协会骨科医师分会再生医学工作组；

本人专业诊治范围：

1，肌腱病&肌腱/韧带损伤：肘-网球肘；肩-肩周炎，肩袖损伤；膝-弹跳膝，跑步者膝，前交叉韧带损伤；踝-跟腱炎，跟腱断裂；手腕部-腱鞘炎；筋膜炎

2，再生医学技术治疗运动系统疑难杂症，包括：软骨/半月板/肌腱/韧带的修复、重建和再生；

门诊类型：肌腱病专科门诊！关节外科/运动医学专家门诊；

致谢：感谢祁军、孙丽蓉、瞿佳羽、金银姬、赵云、冷晓梅、王大猷及梁悦多等人的分享！